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La droga di malaria può aiutare quelle con i ritrovamenti ereditari di perdita dell'udito a studiare

I ricercatori hanno trovato che il artemisinin della droga antimalarica potrebbe aiutare i pazienti con perdita dell'udito genetica o ereditaria. I risultati di studio sono stati pubblicati nell'ultima emissione degli atti del giornale dell'Accademia nazionale delle scienze (PNAS). Lo studio è stato intitolato, “mechanotransduction secretivo non convenzionale della cellula ciliata di restores di attivazione di via in un modello di USH3A.

Credito di immagine: Bangkoker/Shutterstock
Credito di immagine: Bangkoker/Shutterstock

Il gruppo dalla scuola di medicina di Case Western Reserve University ha usato un modello di zebrafish per controllare se la droga potesse lavorare nella perdita dell'udito. Spiegano che sentire è dovuto la capacità di determinate proteine di raggiungere la membrana esterna delle celle sensoriali presenti nell'orecchio interno. Hanno notato che il artemisinin della droga può aiutare l'orecchio interno per riconoscere e trasportare una proteina importante alle membrane cellulari delle celle specializzate dell'orecchio interno. Queste celle sensoriali contengono le proiezioni del tipo di capelli sulla superficie e sono chiamate “cellule ciliate„. Le onde sonore creano le vibrazioni che fanno i capelli sulle celle muoversi. Questo segnale del movimento poi è convertito in segnali elettrici che sono trasmessi al cervello che lo legge come suono. Queste celle sono così importanti, non solo per l'udito ma anche per bilanciamento.

Il gruppo spiega che c'è un modulo mutante della proteina essenziale chiamata il protein-clarin1. Questo modulo mutante, a differenza della versione normale può rendere le cellule ciliate incapaci di trasportare la proteina alle loro membrane. Questa interruzione del trasporto ferma il meccanismo di audizione. La maggior parte delle proteine del mutante clarin1 ottengono così intrappolate all'interno delle cellule ciliate. Ciò rende le celle inabilitanti e queste celle presto moriranno. In pazienti con la sindrome di Usher, c'è presenza di questo difettoso o mutante clarin1. Ciò piombo a perdita dell'udito genetica.

Il gruppo usato geneticamente ha costruito gli zebrafish per avere versioni umane della proteina mutante. Il artemisinin della droga antimalarica poi è stato veduto per riparare la funzione sensitiva delle cellule dell'orecchio interno. Ciò piombo a ripristino sia dell'audizione che del bilanciamento.

Lo zebrafish è un animale speciale ai biologi perché il suo organismo è trasparente.Credito di immagine: Peter Verreussel/Shutterstock
Lo zebrafish è usato dai biologi perché il suo organismo è trasparente. Credito di immagine: Peter Verreussel/Shutterstock

Autore principale dello studio, Kumar N. Alagramam, PhD, il Anthony J. Maniglia Chair per ricerca e formazione e professore associato al servizio di scuola di medicina di Case Western Reserve University di otorinolaringoiatria al centro medico di Cleveland degli ospedali universitari, spiegato che lui ed il suo gruppo stanno lavorando da qualche tempo a questa proteina mutante. Ha detto, “abbiamo saputo che la proteina mutante in gran parte non riesce a raggiungere la membrana cellulare, a meno che i pazienti con questa mutazione fossero audizione nata. Ciò ha suggerito a noi quella, in qualche modo, almeno una frazione della proteina mutante deve ottenere alle membrane cellulari nell'orecchio interno.„

Il gruppo stava cercando le vie che secernerebbero il mutante clarin1 per catturarla alle membrane, lui aggiunta spiegata Alagramam, “se possiamo capire come la proteina mutante umana clarin1 è trasportata alla membrana, quindi possiamo sfruttare dal punto di vista terapeutico quel meccanismo.„

I modelli geneticamente costruiti allora creati di zebrafish del gruppo che hanno sostituito i loro geni che codificano per gli zebrafish clarin1 con le versioni umane. Alcuni sono stati dati i clarin umano normale 1 ed altri quei mutanti che causassero ad Usher la sindrome in esseri umani. Alagramam ha detto, “facendo uso di questi modelli che “umanizzati„ del pesce potevamo studiare più d'importanza la funzione di clarin1 normale e, le conseguenze funzionali delle sue controparti mutanti. A nostra conoscenza, questo è la prima volta una proteina umana in questione nella perdita dell'udito è stata esaminata in questo modo.„

Il modesl di Zebrafish è stato scelto per questo studio perché sono facili da studiare e quando sono nella loro fase delle larve, essi è trasparente. Ciò aiuta nello studio della loro struttura dell'orecchio interno. I geni in questi zebrafish che regolamentano l'audizione sono egualmente simili agli esseri umani che hanno reso la commutazione facile. Il gruppo ha usato i tag fluorescenti sulle proteine per tenere la carreggiata il suo movimento con nelle cellule ciliate dello Zebrafish. Alagramam ha detto, “per quanto sappiamo, questo è la prima volta una proteina mutante umana connessa con perdita dell'udito è stata indicata “per essere accompagnata„ dalla via cellulare non convenzionale della secrezione. Questo meccanismo può fare luce sulla perdita dell'udito di fondo trattata connessa con altre proteine mutanti della membrana.„

Hanno notato che il mutante clarin1 è stato bloccato all'interno dei tubuli delle celle. Se questi potessero essere liberati, ha trovato il gruppo, ci può essere un vantaggio terapeutico. Per ottenere questo hanno provato due droghe differenti - il thapsigargin (una droga anticancro) ed il artemisinin (una droga antimalarica). I risultati hanno rivelato che quando le droghe sono state usate, le proteine bloccate effettivamente sono stati liberati ed i livelli di clarin1 sono aumentato così nella membrana. In generale le funzioni del bilanciamento e di audizione egualmente imporved negli zebrafish trattati rispetto a quei non trattati.

I ricercatori hanno trovato che il bilanciamento era necessario affinchè gli zebrafish nuotasse. Gli zebrafish con il mutante clarin1 stavano esitando in loro bilanciamento fino a trattarli essi con il artemisinin. La sopravvivenza del pesce dipende dalla loro capacità di nuotare. Sul trattamento con il artemisinin, i tassi di sopravvivenza degli zebrafish sono aumentato 5 - 45 per cento hanno spiegato i ricercatori.

Alagramam ha detto, “i nostri punti culminanti di rapporto il potenziale del artemisinin di attenuare sia l'audizione che la perdita della visione hanno causato dalle mutazioni clarin1. Ciò ha potuto essere una droga ri--purposable, con un profilo sicuro, curare i pazienti di sindrome di Usher.„

Sorgenti:

  • L'attivazione secretiva non convenzionale di via ripara il mechanotransduction in un modello di USH3A, Suhasini R. Gopal, Yvonne T. Lee, Ruben Stepanyan, Brian M. McDermott, Kumar N. Alagramam, atti della cellula ciliata Accademia nazionale delle scienze del maggio 2019, 116 (22) 11000-11009; DOI: 10.1073/pnas.1817500116, https://www.pnas.org/content/116/22/11000