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A droga da malária pode ajudar aquelas com achados hereditários da perda da audição a estudar

Os pesquisadores encontraram que o artemisinin da droga antimalárica poderia ajudar pacientes com perda da audição genética ou hereditária. Os resultados do estudo foram publicados na introdução a mais atrasada das continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências (PNAS). O estudo foi intitulado, “mechanotransduction secretory não convencional da pilha de cabelo das restaurações da activação do caminho em um modelo de USH3A.

Crédito de imagem: Bangkoker/Shutterstock
Crédito de imagem: Bangkoker/Shutterstock

A equipe da Faculdade de Medicina ocidental da universidade da reserva do caso usou um modelo dos zebrafish para verificar se a droga poderia trabalhar na perda da audição. Explicam que se ouvir é devido à capacidade de determinadas proteínas para alcançar a membrana exterior das pilhas sensoriais actuais na orelha interna. Notaram que o artemisinin da droga pode ajudar a orelha interna a reconhecer e transportar uma proteína importante às membranas de pilha das pilhas especializadas da orelha interna. Estas pilhas sensoriais contêm cabelo-como projecções na superfície e são chamadas de “pilhas cabelo”. As ondas sadias criam as vibrações que fazem os cabelos nas pilhas se mover. Este sinal do movimento é convertido então aos sinais elétricos que são transmitidos ao cérebro que o lê como o som. Estas pilhas são importantes assim, não somente para ouvir-se mas igualmente para o balanço.

A equipe explica que há um formulário do mutante da proteína essencial chamada o protein-clarin1. Este formulário do mutante, ao contrário da versão normal pode tornar as pilhas de cabelo incapazes de transportar a proteína a suas membranas. Esta parada do transporte para o mecanismo da audição. A maioria das proteínas do mutante clarin1 obtêm assim prendidas dentro das pilhas de cabelo. Isto rende as pilhas desqualificadas e estas pilhas morrem logo. Nos pacientes com síndrome de Usher, há uma presença deste defeituoso ou mutante clarin1. Isto conduz à perda da audição genética.

A equipe usada genetically projectou zebrafish para ter versões humanas da proteína do mutante. O artemisinin da droga antimalárica foi visto então para restaurar a função sensorial da pilha da orelha interna. Isto conduziu à restauração da audição e do balanço.

O zebrafish é um animal especial aos biólogos porque seu corpo é transparente.Crédito de imagem: Peter Verreussel/Shutterstock
O zebrafish é usado por biólogos porque seu corpo é transparente. Crédito de imagem: Peter Verreussel/Shutterstock

Autor principal do estudo, Kumar N. Alagramam, PhD, Anthony J. Maniglia Cadeira para a pesquisa e a educação, e professor adjunto no departamento de Faculdade de Medicina ocidental da universidade da reserva do caso da otolaringologia no centro médico de Cleveland dos hospitais da universidade, explicado que e sua equipe têm trabalhado nesta proteína do mutante há algum tempo. Disse, “nós soubemos que proteína do mutante pela maior parte não alcança a membrana de pilha, a não ser que os pacientes com esta mutação fossem audição nascida. Isto sugeriu-nos aquele, de algum modo, pelo menos uma fracção da proteína do mutante deve obter às membranas de pilha na orelha interna.”

A equipe procurava os caminhos que segregariam o mutante clarin1 para o tomar às membranas, ele adição explicada Alagramam, “se nós podemos compreender como a proteína humana do mutante clarin1 é transportada à membrana, a seguir nós podemos explorar esse mecanismo terapêutica.”

Os modelos genetically projetados então criados dos zebrafish da equipe que substituíram seus genes que codificam para os zebrafish clarin1 com as versões humanas. Alguns foram dados o clarin humano normal 1 e outro mutante uns que causam a Usher a síndrome nos seres humanos. Alagramam disse, “usando estes modelos que “humanizados dos” peixes nós podíamos estudar mais importante a função de clarin1 normal e, as conseqüências funcionais de suas contrapartes do mutante. Ao nosso conhecimento, isto é a primeira vez que uma proteína humana envolvida na perda da audição foi examinada desse modo.”

O modesl de Zebrafish estêve escolhido para este estudo porque são fáceis de estudar e quando estão em sua fase das larvas, eles é transparente. Isto ajuda em estudar sua estrutura da orelha interna. Os genes nestes zebrafish que regulam a audição são igualmente similares aos seres humanos que fizeram o interruptor fácil. A equipe usou etiquetas fluorescentes nas proteínas para seguir seu movimento com nas pilhas de cabelo do Zebrafish. Alagramam disse, “tanto quanto nós sabemos, isto é a primeira vez que uma proteína humana do mutante associada com a perda da audição foi mostrada “para ser acompanhada” pelo caminho celular não convencional da secreção. Este mecanismo pode derramar a luz na perda da audição subjacente do processo associada com outras proteínas da membrana do mutante.”

Notaram que o mutante clarin1 estêve prendido dentro dos tubules das pilhas. Se estes poderiam ser livrados, encontrou a equipe, pode haver um benefício terapêutico. Para obter este tentaram duas drogas diferentes - thapsigargin (uma droga anticancerosa) e artemisinin (uma droga antimalárica). Os resultados revelaram que quando as drogas foram usadas, as proteínas prendidas estiveram liberados certamente e assim os níveis de clarin1 aumentaram na membrana. Total as funções da audição e do balanço igualmente imporved nos zebrafish tratados comparados com não tratados.

Os pesquisadores encontraram que o balanço era necessário para que os zebrafish nadem. Os zebrafish com mutante clarin1 foram esmorecidos em seu balanço até que estiveram tratados com o artemisinin. A sobrevivência dos peixes depende de sua capacidade para nadar. No tratamento com artemisinin, as taxas de sobrevivência dos zebrafish aumentaram 5 a 45 por cento explicaram os pesquisadores.

Alagramam disse, “nossos destaques do relatório o potencial do artemisinin abrandar a audição e a perda da visão causaram pelas mutações clarin1. Esta podia ser uma re-purposable droga, com um perfil seguro, para tratar pacientes da síndrome de Usher.”

Fontes:

  • A activação secretory não convencional do caminho restaura o mechanotransduction em um modelo de USH3A, Suhasini R. Gopal da pilha de cabelo, Yvonne T. Lee, Ruben Stepanyan, Brian M. McDermott, Kumar N. Alagramam, continuações Academia Nacional das Ciências do maio de 2019, 116 (22) 11000-11009; DOI: 10.1073/pnas.1817500116, https://www.pnas.org/content/116/22/11000