Les pharmaciens établissent la collection riche de macrocycles comme un produit naturels pour la découverte de médicaments

Les produits naturels, ou leurs dérivés proches, en effectuent de nos médicaments plus efficaces, parmi lesquels les macrocycles avec leurs grands systèmes riches en carbone de sonnerie sont un type. La taille et la complexité des macrocycles l'a rendu difficile à émuler et établir sur la réussite de la nature dans le laboratoire. En complétant une synthèse moléculaire complexe de ces composés fixés à un seul brin d'ADN de recensement, les pharmaciens de l'université de Bâle ont établi une collection riche de macrocycles comme un produit naturels qui peuvent être extraits les médicaments neufs comme les chercheurs enregistrent dans le tourillon scientifique Angewandte Chemie.

L'évolution naturelle a produit une diversité incroyable des petites structures moléculaires qui perturbent les systèmes vivants et sont pour cette raison employées comme médicaments dans des applications médicinales. Bien que plusieurs douzaine médicaments reconnus soient les structures macrocyclic, presque toute la ces derniers est les produits naturels ou les dérivés proches.

Pour trouver les composés de plomb neufs dans la recherche de médicament, des bibliothèques énormes avec de diverses structures sont exigées - ou tout simplement, les collections riches de molécules. Les pharmaciens médicinaux n'ont pas imité l'approche de la nature aux molécules macrocyclic bioactives - et leurs longues synthèses ont exclu la création des grandes bibliothèques d'examen critique, qui sont essentielles pour recenser des fils de médicament.

Un défi pour la chimie synthétique

Les chercheurs au service de chimie de l'université de Bâle ont maintenant complété une synthèse totale de plus d'un million de macrocycles que les éléments structurels incorporés ont souvent observés dans les macrocycles biologiquement actifs naturels.

La synthèse est basée sur le principe de fractionnement-et-gisement : Avant une opération de synthèse, toute la bibliothèque est divisée. Alors chaque fraction est ajoutée à un de synthons variés et les molécules neuf établies sont marquées avec une séquence d'ADN en covalence jointe. Avant la prochaine opération de synthèse toutes les fractions sont mises en commun de nouveau.

Ceci mène à la combinaison croisée de tous les éléments de diversité. Chaque combinaison est fixée à code barre du détail ADN. Par cette approche chacun des 1,4 millions de membres de la bibliothèque mise en commun pourrait être interviewé dans une expérience unique. Le prochain rétablissement ADN ordonnançant sur les bibliothèques sélectées pourrait alors recenser les macrocycles qui grippent des protéines cibles.

Macrocycles sont les médicaments peu probables pourtant efficaces

La plupart des médicaments de petite molécule sont les molécules hydrophobes (« produits répulsifs de l'eau ») avec un de faible poids moléculaire (moins de 500 daltons). Pour cette raison, ces médicaments tendent à glisser sans problème par des membranes cellulaires, les exposant à la majorité grande de protéines maladie-appropriées. Le dollar de Macrocycles cette tendance parce qu'ils sont souvent extrêmement grands (plus de 800 daltons) par des normes médicinales de chimie, mais eux diffusent passivement par des membranes cellulaires.

Les chercheurs spéculent que cette propriété particulière des macrocycles naturels dérive de leur capacité d'adapter leur structure spatiale (conformation) selon le support. Par conséquent dans l'environnement en grande partie à base d'eau de l'intérieur de flot et de cellules de sang les macrocycles exposeraient leurs plus de groupes (hydrophiles) compatibles de l'eau pour demeurer solubles. Une fois que la membrane cellulaire hydrophobe est produite une commande des vitesses conformationnelle pourrait permettre aux molécules d'exposer leur face hydrophobe, les rendant solubles dans des membranes et par conséquent capable de la diffusion passive.

Applications neuves possibles

Donné leurs seules propriétés, macrocycles sous-sont clairement représentées en chimie médicinale. C'est en grande partie dû au défi synthétique de produire une grande collection de macrocycles pour examiner. Avec l'aide d'un brin d'ADN barcoding le groupe de Gillingham a surmonté cette barrière en développant une synthèse à sept étapes efficace d'une bibliothèque comme un produit naturelle de macrocycle tout mise en commun dans une solution.

Avec une grande diverse collection de macrocycles procurables pour examiner, une enquête caractéristique caractéristique sur les propriétés de ces molécules extraordinaires peut commencer. Ceci pourrait indiquer de futures applications médicinales, objectifs ou principes actifs. »

Dennis Gillingham, université de Bâle

Source :

Université de Bâle

Référence de tourillon :

Tension, éléments comportants de bibliothèque chimique ADN-codés 2019) par A de C. et autres (des macrocycles naturels. Édition d'International d'Angewandte Chemie. doi.org/10.1002/anie.201902513.