I chimici sviluppano la raccolta ricca dei macrocycles del tipo di prodotto naturali per la scoperta della droga

I prodotti naturali, o i loro derivati vicini, fanno alcuno delle nostre medicine più potenti, fra cui i macrocycles con i loro grandi dei sistemi ricchi di carbonio dell'anello sono una classe. La dimensione e la complessità dei macrocycles lo ha reso difficile emulare e costruire sul successo della natura in laboratorio. Completando una sintesi molecolare complessa di questi composti fissati ad un filo d'identificazione unico del DNA, i chimici dell'università di Basilea hanno sviluppato una collezione ricca di macrocycles del tipo di prodotto naturali che possono essere estratti le nuove medicine come i ricercatori riferiscono nel giornale scientifico Angewandte Chemie.

L'evoluzione naturale ha creato una diversità incredibile di piccole strutture molecolari che perturbano i sistemi viventi e quindi sono utilizzate come droghe nelle applicazioni medicinali. Sebbene parecchio dozzina medicine approvate siano strutture macrocyclic, quasi tutti i questi sono prodotti naturali o derivati vicini.

Per trovare i nuovi composti di piombo nella ricerca della droga, le librerie enormi con le diverse strutture sono richieste - o semplicemente mettono, collezioni ricche di molecole. I chimici medicinali non sono riuscito ad imitare l'approccio della natura alle molecole macrocyclic bioactive - e le loro sintesi lunghe hanno precluso la creazione di grandi librerie della selezione, che sono essenziali per l'identificazione dei cavi della droga.

Una sfida per chimica sintetica

I ricercatori all'instituto di chimica dell'università di Basilea ora hanno completato una sintesi totale oltre di un milione di macrocycles che gli elementi strutturali compresi hanno osservato spesso nei macrocycles biologicamente attivi naturali.

La sintesi è basata per principio del spaccatura-e-raggruppamento: Prima di un punto della sintesi, l'intera libreria è spaccata. Poi ogni frazione è accoppiata con una di varie particelle elementari e le molecole recentemente costruite sono contrassegnate con una sequenza in covalenza fissata del DNA. Prima del punto seguente della sintesi tutte le frazioni sono riunite ancora.

Ciò piombo alla combinazione trasversale di tutti gli elementi di diversità. Ogni combinazione è fissata ad un codice a barre specifico del DNA. Con questo approccio tutti e 1,4 i milione membri della libreria riunita potrebbero essere schermati in un singolo esperimento. Il DNA della generazione seguente che ordina sulle librerie selezionate potrebbe poi identificare i macrocycles che legano le proteine bersaglio.

Macrocycles è droghe improbabili eppure potenti

La maggior parte di piccole droghe della molecola sono molecole idrofobe (“insettifughi dell'acqua„) con un a basso peso molecolare (meno di 500 daltons). A causa di questo, queste droghe tendono a franare senza problema tramite le membrane cellulari, esponente li alla grande maggioranza delle proteine malattia-pertinenti. Il dollaro di Macrocycles questa tendenza perché sono spesso estremamente grandi (più di 800 daltons) dagli standard medicinali di chimica, ma essi si diffonde passivamente tramite le membrane cellulari.

I ricercatori speculano che questi beni speciali dei macrocycles naturali derivano dalla loro capacità di adattare la loro struttura spaziale (conformazione) secondo il media. Quindi nell'ambiente in gran parte a base d'acqua dell'interno della circolazione sanguigna e delle cellule i macrocycles esporrebbero i loro più gruppi (idrofili) compatibili dell'acqua per rimanere solubili. Una volta che la membrana cellulare idrofoba è incontrata uno spostamento conformazionale potrebbe permettere che le molecole espongano la loro fronte di taglio idrofoba, rendendole solubili in membrane e quindi capace della diffusione passiva.

Nuove applicazioni possibili

Dato i loro beni unici, i macrocycles cospicuamente sotto-sono rappresentati in chimica medicinale. Ciò è in gran parte dovuto la sfida sintetica di creazione dell'ampia raccolta dei macrocycles per schermare. Con l'aiuto di un filo barcoding del DNA il gruppo di Gillingham ha sormontato questa transenna sviluppando una sintesi a sette fasi efficiente di una libreria del tipo di prodotto naturale del macrocycle interamente riunita in una soluzione.

Con una grande diversa collezione di macrocycles disponibili per la schermatura, di un'indagine più ricca di dati sui beni di queste molecole straordinarie può cominciare. Ciò ha potuto rivelare le applicazioni, gli obiettivi o i principi medicinali futuri dell'attivo.„

Dennis Gillingham, università di Basilea

Sorgente:

Università di Basilea

Riferimento del giornale:

Sforzo, elementi d'incorporazione della libreria chimica DNA-codificati 2019) A del C. et al. (dei macrocycles naturali. Edizione dell'internazionale di Angewandte Chemie. doi.org/10.1002/anie.201902513.