Os químicos constroem a coleção rica de natural produto-como macrocycles para a descoberta da droga

Os produtos naturais, ou seus derivados próximos, fazem algum de nossas medicinas mais poderosos, entre que os macrocycles com seus grandes sistemas carbono-ricos do anel são uma classe. O tamanho e a complexidade dos macrocycles fizeram difícil emular e construir no sucesso da natureza no laboratório. Terminando uma síntese molecular complexa destes compostos anexados a uma costa de identificação original do ADN, os químicos da universidade de Basileia construíram uma coleção rica de natural produto-como os macrocycles que podem ser minados medicinas novas como os pesquisadores relatam no jornal científico Angewandte Chemie.

A evolução natural criou uma diversidade incrível das estruturas moleculars pequenas que molestam sistemas vivos e são usadas conseqüentemente como drogas em aplicações medicinais. Embora diverso dúzia medicinas aprovadas sejam estruturas macrocíclicas, quase toda a estes é produtos naturais ou derivados próximos.

Para encontrar compostos de chumbo novos na pesquisa da droga, as bibliotecas enormes com estruturas diversas são exigidas - ou postas simplesmente, coleções ricas das moléculas. Os químicos medicinais não imitaram a aproximação da natureza às moléculas macrocíclicas bioactive - e suas sínteses longas impossibilitaram a criação das grandes bibliotecas da selecção, que são essenciais para identificar chumbos da droga.

Um desafio para a química sintética

Os pesquisadores no departamento de química da universidade de Basileia têm terminado agora uma síntese total sobre de um milhão de macrocycles que os elementos estruturais incorporados observaram frequentemente em macrocycles biologicamente activos naturais.

A síntese é baseada no princípio da separação-e-associação: Antes de uma etapa da síntese, a biblioteca inteira é rachada. Cada fracção é acoplada então com um de vários blocos de apartamentos e as moléculas recentemente construídas são etiquetadas com uma seqüência covalently anexada do ADN. Antes da etapa seguinte da síntese todas as fracções são associadas outra vez.

Isto conduz à combinação transversal de todos os elementos da diversidade. Cada combinação é anexada a um código de barras específico do ADN. Com esta aproximação todos os 1,4 milhão membros da biblioteca associada poderiam ser seleccionados em uma única experiência. O ADN da próxima geração que arranja em seqüência nas bibliotecas selecionadas poderia então identificar os macrocycles que ligam proteínas do alvo.

Macrocycles é drogas improváveis contudo poderosos

A maioria de drogas pequenas da molécula são moléculas hidrofóbicas (da “repelentes de insectos água”) com um ponto baixo - peso molecular (menos de 500 daltons). Devido a isto, estas drogas tendem a deslizar sem problema através das membranas de pilha, expor as à grande maioria de proteínas doença-relevantes. O fanfarrão de Macrocycles esta tendência porque é frequentemente extremamente grande (mais de 800 daltons) por padrões medicinais da química, no entanto difundem passiva através das membranas de pilha.

Os pesquisadores especulam que esta propriedade especial de macrocycles naturais se deriva de sua capacidade para adaptar sua estrutura espacial (conformação) segundo o media. Daqui no ambiente pela maior parte água-baseado do interior do córrego e da pilha do sangue os macrocycles expor seus mais grupos (hidrófilos) compatíveis da água para permanecer solúveis. Uma vez que a membrana de pilha hidrofóbica é encontrada uma SHIFT conformational poderia permitir que as moléculas expor sua face hidrofóbica, fazendo as solúveis nas membranas e daqui capaz da difusão passiva.

Novas aplicações possíveis

Dado suas propriedades originais, os macrocycles sob-são representados notàvel na química medicinal. Isto é pela maior parte devido ao desafio sintético de criar uma grande coleção dos macrocycles para selecionar. Com a ajuda de uma costa barcoding do ADN o grupo de Gillingham superou este obstáculo desenvolvendo uma síntese eficiente da sete-etapa de um natural produto-como a biblioteca do macrocycle associada toda em uma solução.

Com uma grande coleção diversa dos macrocycles disponíveis para selecionar, uma investigação dados-mais rica das propriedades destas moléculas extraordinárias pode começar. Isto pôde revelar as aplicações medicinais futuras, os alvos ou princípios activos.”

Dennis Gillingham, universidade de Basileia

Source:

Universidade de Basileia

Referência do jornal:

Esforço, elementos de incorporação ADN-codificados 2019) A da biblioteca química do C. e outros (de macrocycles naturais. Edição do International de Angewandte Chemie. doi.org/10.1002/anie.201902513.