Los químicos construyen la colección rica de natural producto-como los macrocycles para el descubrimiento de la droga

Los productos naturales, o sus derivados cercanos, hacen alguno de nuestro remedio más potente, entre las cuales los macrocycles con sus sistemas carbono-ricos grandes del anillo son una clase. La talla y la complejidad de macrocycles ha hecho difícil emular y emplear el éxito de la naturaleza en el laboratorio. Terminando una síntesis molecular compleja de estas composiciones sujetadas a un cabo único de la DNA que determinaba, los químicos de la universidad de Basilea han construido una colección rica de natural producto-como los macrocycles que se pueden minar para el nuevo remedio como los investigadores denuncian en el gorrón científico Angewandte Chemie.

La evolución natural ha creado una diversidad increíble de las pequeñas estructuras moleculares que perturban sistemas vivos y por lo tanto se utilizan como drogas en usos medicinales. Aunque vario docena remedio aprobado sea estructuras macrocíclicas, casi todos los éstos son productos naturales o derivados cercanos.

Para encontrar nuevas composiciones de guía en la investigación de la droga, las bibliotecas enormes con las estructuras diversas se requieren - o ponen simple, las colecciones ricas de moléculas. Los químicos medicinales no han podido imitar la aproximación de la naturaleza a las moléculas macrocíclicas bioactivas - y sus síntesis largas impidieron la creación de las bibliotecas grandes de la investigación, que son esenciales para determinar los guías de la droga.

Un reto para la química sintetizada

Los investigadores en el departamento de química de la universidad de Basilea ahora han terminado una síntesis total sobre de un millón macrocycles que los elementos estructurales incorporados observaron a menudo en macrocycles biológicamente activos naturales.

La síntesis se basa en el principio del hendidura-y-centro común: Antes de un paso de la síntesis, la biblioteca entera está partida. Entonces cada fracción se acopla con uno de diversos bloques huecos y las moléculas nuevamente construidas etiqueta con una serie covalente sujetada de la DNA. Antes del paso siguiente de la síntesis todas las fracciones se reúnen otra vez.

Esto lleva a la combinación cruzada de todos los elementos de la diversidad. Cada combinación se sujeta a un código de barras específico de la DNA. Con esta aproximación 1,4 millones de piezas de la biblioteca reunida podrían ser revisadas en un único experimento. La DNA de la generación siguiente que ordenaba en las bibliotecas seleccionadas podría entonces determinar los macrocycles que atan las proteínas del objetivo.

Macrocycles es drogas inverosímiles con todo potentes

La mayoría de las pequeñas drogas de la molécula son moléculas hidrofóbicas (“repulsivos del agua”) con un de poco peso molecular (menos de 500 daltons). Debido a esto, estas drogas tienden a deslizarse sin problema a través de las membranas celulares, exponiéndolas a la gran mayoría de proteínas enfermedad-relevantes. El dólar de Macrocycles esta tendencia porque son a menudo extremadamente grandes (más de 800 daltons) por patrones medicinales de la química, pero ellas difunden pasivo a través de las membranas celulares.

Los investigadores especulan que esta propiedad especial de macrocycles naturales deriva de su capacidad de adaptar su estructura espacial (conformación) dependiendo del ambiente. Por lo tanto en el ambiente en gran parte a base de agua del interior de la corriente y de la célula de la sangre los macrocycles expondrían sus más grupos (hidrofílicos) compatibles del agua para seguir siendo solubles. Una vez que se encuentra la membrana celular hidrofóbica un movimiento conformacional podría permitir que las moléculas expongan su cara hidrofóbica, haciéndolas solubles en membranas y por lo tanto capaz de la difusión pasiva.

Nuevas aplicaciones posibles

Dado sus propiedades únicas, los macrocycles visible se subrepresentan en química medicinal. Esto es en gran parte debido al reto sintetizado de crear una colección grande de macrocycles para revisar. Con la ayuda de un cabo barcoding de la DNA el grupo de Gillingham ha vencido este obstáculo desarrollando una síntesis eficiente del siete-paso de un natural producto-como biblioteca del macrocycle reunida todo en una solución.

Con una colección diversa grande de macrocycles disponibles para revisar, una investigación dato-más rica de las propiedades de estas moléculas extraordinarias puede comenzar. Esto pudo revelar los usos medicinales futuros, los objetivos o los principios activos.”

Dennis Gillingham, universidad de Basilea

Fuente:

Universidad de Basilea

Referencia del gorrón:

Tensión, elementos de incorporación DNA-codificados 2019) A de la biblioteca química de la C. y otros (de macrocycles naturales. Edición del International de Angewandte Chemie. doi.org/10.1002/anie.201902513.