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Les pharmaciens de Harvard réalisent le point de repère dans la découverte de médicaments avec la synthèse de l'agent anticancéreux efficace

C'est un exploit pendant trois décennies dans effectuer : Les pharmaciens d'Université de Harvard ont réalisé ce qu'un papier neuf appelle un « point de repère dans la découverte de médicaments » avec toute la synthèse de halichondrin. Su pour être un agent anticancéreux efficace dans des études de souris, et pour fonder naturellement dans des éponges de mer -- cependant seulement jamais en quantité minuscule -- la classe de halichondrin de la molécule est tellement diabolique composé qu'elle n'avait été jamais synthétisée sur une échelle signicative dans le laboratoire.

Les chercheurs aboutis par Yoshito Kishi, professeur de Morris Loeb de chimie, emeritus, dans la biologie du département de chimie de Harvard et du produit chimique, ont maintenant synthétisé les quantités suffisantes d'E7130, un candidat de médicament de la classe de halichondrin, pour activer pour la première fois des études rigoureuses de son activité biologique, des propriétés pharmacologiques, et l'efficacité, tout conduite en collaboration avec des chercheurs à la société pharmaceutique japonaise Eisai.

La molécule a subi le développement exceptionnellement rapide et déjà est vérifiée dans un test clinique de la phase I au Japon, sous une plaque d'immatriculation du bureau de Harvard du développement des technologies (OTD) à Eisai. La compagnie espère commencer un deuxième test clinique aux Etats-Unis en temps utile.

Les résultats du laboratoire de Kishi, pilotés à l'achèvement par une collaboration forte et de trois ans de recherches avec Eisai, sont aujourd'hui publié dans des états scientifiques, un tourillon de nature d'ouvert-accès. Le papier enregistre toute la synthèse de la molécule hautement efficace E7130 de halichondrin -- 11,5 grammes de lui, avec la pureté 99,81% -- et caractérise son mode d'action. Dans des études précliniques, l'équipe de recherche l'a recensée non seulement comme inhibiteur de dynamique de microtubule, comme a été précédemment décelé, mais également comme agent nouvel pour viser le micro-environnement de tumeur.

« Nous avons passé des décennies sur la recherche fondamentale et avons accompli le progrès très spectaculaire, » dit Kishi, dont le laboratoire a, depuis 1978, reçu le support significatif et supportant de l'Institut national du cancer (NCI) des instituts de la santé nationaux pour étudier la synthèse des produits naturels.

La structure de la molécule E7130 complète dérivée par la synthèse totale est particulièrement provocante pour reproduire parce qu'elle a 31 centres chiraux, les remarques asymétriques qui doivent chacun être correctement installées. En d'autres termes, il y a approximativement 4 milliards de voies de l'obtenir incorrecte.

Quand le produit naturel a été la première fois recensé il y a 33 ans par les chercheurs japonais, il a suscité l'intérêt immédiat. « À ce moment-là, ils ont réalisé que les halichondrins ont examiné excessivement efficaces, » indique Takashi Owa, PhD, officier en chef de création de médicament et responsable d'officier de découverte pour le groupe d'affaires de l'oncologie d'Eisai, et un co-auteur du papier. Au fil du temps, les chercheurs de NCI vérifiant des quantités minuscules de lui ont identifié qu'il affectait la formation des microtubules, qui sont essentiels à la division cellulaire. « En raison de la structure très seule du produit naturel, beaucoup de gens étaient intéressés par le mode de l'action, et les chercheurs ont voulu faire une étude clinique, » Owa explique, « mais un manque d'offre de médicament les a empêchés de la faire. Tellement 30 ans ont réussi, très malheureusement, mais prof. Kishi est un pionnier dans ce domaine. »

Au cours des années, le laboratoire de Kishi a avancé des méthodes de synthèse convergente, qui permet aux molécules complexes d'être assemblées à partir des sous-unités, plutôt que construit linéairement. Une autre innovation, maintenant connue sous le nom de réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi, protégée les groupes fonctionnels hautement réactifs tandis qu'elles étaient rassemblées. Et en 1992, Kishi et collègues ont réalisé première toute la synthèse d'une molécule de halichondrin (halichondrin B). Le procédé a exigé une séquence de plus de 100 réactions chimiques et a produit moins qu'une puissance 1% générale. C'était un accomplissement important, cependant, et une version simplifiée de cette molécule, eribulin, est devenue un médicament pour traiter le cancer du sein métastatique et le liposarcoma, maintenant lancés sur le marché par Eisai. Depuis lors, le laboratoire de Kishi a été engagé dans la recherche fondamentale sur la synthèse organique, y compris la découverte et le développement des réactions neuves utilisables à une étape tardive de la synthèse.

« En 1992, il était impensable de synthétiser une gramme-quantité d'un halichondrin, » Kishi dit, « mais il y a trois ans nous proposés il à Eisai. La synthèse organique a avancé à ce niveau, même avec la complexité moléculaire qui était intouchable il y a plusieurs années. Nous sommes très avec plaisir pour voir nos découvertes fondamentales de chimie avoir maintenant permis pour synthétiser ce composé à la large échelle. »

« C'est un accomplissement réellement sans précédent de la synthèse totale, spéciale, » dit Owa. « Personne n'a pu produire des halichondrins sur une échelle de 10 grammes -- un milligramme, cela il. Ils ont complété une synthèse totale remarquable, nous permettant de commencer un test clinique d'E7130. »

Les états scientifiques de l'équipe que l'article décrit les résultats des études ont conduit in vitro et in vivo, dans des modèles animaux, cette lumière de cloche sur le mode complexe de la molécule de l'action. L'équipe a prouvé qu'E7130 peut augmenter les cellules endothéliales intratumoral de CD31-positive et réduire les fibroblastes cancer-associés alpha-SMA-positifs, des composantes du micro-environnement de tumeur qui peut être impliqué dans la transformation à la malignité.

Les « compétences de prof. Kishi's nous ont fournies tel exciter et opportunité unique de vérifier la molécule dans nos systèmes, » dit Owa. « Je n'ai jamais remarqué ce genre de collaboration très efficace et rapide, couronnée de succès. Juste une collaboration de trois ans a pris ceci de l'étape de découverte au développement clinique d'une molécule si complexe, ayant un mécanisme et un mode très seuls d'action. À moi c'est un genre d'expérience professionnelle dans le développement de médicament. »

La collaboration entre les scientifiques chez Eisai et le Harvard est un exemple du milieu universitaire et de l'industrie fonctionnant ensemble avec succès pour accélérer le développement d'une classe neuve de thérapeutique qui peut satisfaire les besoins médicaux imprévisibles importants. L'esprit et la transparence de collaboration de la relation ont contribué énormément à la réussite du projet. »

Vivian Berlin, directeur général des partenariats stratégiques à Harvard OTD

« Sans OTD, » Owa ajoute, « cette collaboration pourrait ne jamais s'être produit. Harvard OTD a été un faisceau pour jeter un pont sur l'industrie et les chercheurs de Harvard, et faciliter des discussions au sujet de la façon établir une relation avantageuse pour les deux parties. »

La recherche pour la publication neuve, intitulée, « un point de repère dans la découverte de médicaments basée sur la synthèse complexe de produit naturel, » a été conduite commun par des chercheurs à Harvard et Eisai. Harvard OTD a protégé la propriété intellectuelle liée à ce projet, qui est maintenant exclusivement qualifié à Eisai pour le développement commercial de la thérapeutique.

Source:
Journal reference:

Kishi, Y. et al. (2019) A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-45001-9.