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I chimici di Harvard raggiungono il punto di riferimento nella scoperta della droga con la sintesi dell'agente anticancro potente

È un'abilità tre decadi nella fabbricazione: I chimici di Harvard University hanno raggiunto che cosa un nuovo documento chiama “un punto di riferimento nella scoperta della droga„ con la sintesi totale del halichondrin. Noto per essere un agente anticancro potente negli studi del mouse e per trovare naturalmente nelle spugne del mare -- comunque soltanto mai in quantità minuscola -- la classe di halichondrin di molecola è così diabolicamente complesso che non era stata sintetizzata mai su un disgaggio significativo in laboratorio.

I ricercatori piombo da Yoshito Kishi, da professore di Morris Loeb di chimica, da emeritus, nel dipartimento di Harvard di chimica e di biologia del prodotto chimico, ora hanno sintetizzato le quantità sufficienti di E7130, un candidato della droga dalla classe di halichondrin, per permettere per la prima volta agli studi rigorosi sulla sua attività biologica, ai beni farmacologici ed all'efficacia, interamente condotta in collaborazione con i ricercatori alla ditta farmaceutica giapponese Eisai.

La molecola ha subito lo sviluppo insolitamente rapido e già sta provanda in un test clinico di fase I nel Giappone, nell'ambito di una licenza dall'ufficio di Harvard di sviluppo tecnologico (OTD) a Eisai. La società spera di cominciare un secondo test clinico negli Stati Uniti a tempo debito.

I risultati del laboratorio di Kishi, determinati a completamento con una collaborazione intensa e triennale della ricerca con Eisai, sono pubblicati oggi nei rapporti scientifici, un giornale della natura di aperto Access. Il documento riferisce la sintesi totale della molecola altamente potente E7130 di halichondrin -- 11,5 grammi di, con purezza 99,81% -- e caratterizza il suo modo di atto. Negli studi preclinici, il gruppo di ricerca lo ha identificato non solo come inibitore di dinamica del microtubulo, come precedentemente è stato riconosciuto, ma anche come agente novello per mirare al microenvironment del tumore.

“Abbiamo passato le decadi su ricerca di base ed abbiamo realizzato i progressi molto drammatici,„ dice dal 1978 Kishi, di cui il laboratorio ha, ricevuto il supporto significativo e sostenente dall'istituto nazionale contro il cancro (NCI) degli istituti della sanità nazionali per studiare la sintesi dei prodotti naturali.

La struttura della molecola completa E7130 derivata dalla sintesi totale è particolarmente provocatoria ripiegare perché ha 31 centro chirale, punti asimmetrici che devono ciascuno essere orientati correttamente. Cioè ci sono approssimativamente 4 miliardo modi ottenerla sbagliata.

Quando il prodotto naturale in primo luogo è stato identificato 33 anni fa dai ricercatori giapponesi, ha scintillato l'interesse immediato. “A quel tempo, hanno realizzato che i halichondrins hanno guardato eccessivamente potenti,„ richiama Takashi Owa, PhD, ufficiale principale della creazione della medicina ed ufficiale di scoperta del capo per il gruppo di affari dell'oncologia di Eisai e un co-author del documento. Col passare del tempo, i ricercatori di NSC che verificano gli importi minuscoli hanno riconosciuto che stava pregiudicando la formazione di microtubuli, che sono essenziali a divisione cellulare. “dovuto la struttura molto unica del prodotto naturale, molta gente era interessata nel modo di atto ed i ricercatori hanno voluto fare uno studio clinico,„ Owa spiega, “ma una mancanza di offerta della droga ha impedito loro di farlo. Così 30 anni sono passato, molto purtroppo, ma prof. Kishi è un pioniere in materia.„

Nel corso degli anni, il laboratorio di Kishi ha avanzato i metodi di sintesi convergente, che permette alle molecole complesse di essere montata dagli sottounità, piuttosto di quanto costruito linearmente. Un'altra innovazione, ora conosciuta come la reazione di Nozaki-Hiyama-Kishi, protetta i gruppi funzionali altamente reattivi mentre stavano montandi. E nel 1992, Kishi ed i colleghi hanno raggiunto la prima sintesi totale di una molecola di halichondrin (halichondrin B). Il trattamento ha richiesto una sequenza delle più di 100 reazioni chimiche ed ha prodotto di meno che un rendimento globale 1%. Era un risultato importante, tuttavia e una versione semplificata di quella molecola, eribulin, si è trasformata in in una droga per trattare il cancro al seno metastatico e il liposarcoma, ora di marketing da Eisai. Da allora, il laboratorio di Kishi è stato impegnato nella ricerca di base sulla sintesi organica, compreso la scoperta e lo sviluppo di nuove reazioni utilizzabili in una fase recente della sintesi.

“Nel 1992, era impensabile sintetizzare una grammo-quantità di halichondrin,„ Kishi dice, “ma tre anni fa lo abbiamo proposto a Eisai. La sintesi organica ha avanzato a quel livello, anche con complessità molecolare che era intoccabile parecchi anni fa. Siamo molto contentissimi vedere le nostre scoperte di base di chimica ora permettere di sintetizzare questo composto alla larga scala.„

“È un risultato realmente senza precedenti della sintesi totale, speciale,„ dice Owa. “Nessuno ha potuto produrre i halichondrins su un disgaggio da 10 grammi -- un milligrammo, quello. Hanno completato una sintesi totale notevole, permettendoci di iniziare un test clinico di E7130.„

Le relazioni che scientifiche del gruppo l'articolo descrive i risultati degli studi hanno condotto in vitro e in vivo, nei modelli animali, quella fa luce sul modo complesso della molecola di atto. Il gruppo ha indicato che E7130 può aumentare le celle endoteliali intratumoral di CD31-positive e diminuire i fibroblasti Cancro-associati alfa-SMA-positivi, componenti del microenvironment del tumore che può partecipare alla trasformazione a malignità.

“La competenza di prof. Kishi ci ha fornito così emozionante ed opportunità unica di provare la molecola nei nostri sistemi,„ dice Owa. “Non ho avvertito mai questo genere di molto efficiente e di rapida, riuscita collaborazione. Appena una collaborazione triennale ha catturato questa dalla fase di scoperta allo sviluppo clinico di così molecola complessa, avendo un meccanismo e un modo molto unici di atto. A me questo è un genere di registro nello sviluppo della droga.„

La collaborazione fra gli scienziati a Eisai e Harvard è un esempio dell'accademia e dell'industria che lavorano insieme con successo per accelerare lo sviluppo di nuova classe di terapeutica che può rispondere ai bisogni medici insoddisfatti importanti. Lo spirito e la trasparenza di collaborazione della relazione hanno contribuito enorme al successo del progetto.„

Vivian Berlino, amministratore delegato delle associazioni strategiche a Harvard OTD

“Senza OTD,„ Owa aggiunge, “questa collaborazione potrebbe non accadere mai. Harvard OTD è stato una memoria per gettare un ponte sull'industria e sui ricercatori di Harvard e la facilitazione delle discussioni circa come sviluppare una relazione vantaggiosa per entrambe le parti.„

La ricerca per la nuova pubblicazione, nominata, “un punto di riferimento nella scoperta della droga basata sulla sintesi complessa del prodotto naturale,„ è stata condotta insieme dai ricercatori a Harvard e Eisai. Harvard OTD ha protetto la proprietà intellettuale connessa con questo progetto, che ora esclusivamente è conceduto una licenza a a Eisai per lo sviluppo commerciale di terapeutica.

Source:
Journal reference:

Kishi, Y. et al. (2019) A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-45001-9.