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Os químicos de Harvard conseguem o marco na descoberta da droga com síntese do agente anticanceroso poderoso

É um repto três décadas na factura: Os químicos da Universidade de Harvard conseguiram o que um papel novo chama um “marco na descoberta da droga” com a síntese total do halichondrin. Sabido para ser um agente anticanceroso poderoso em estudos do rato, e para encontrar naturalmente em esponjas do mar -- embora somente nunca em quantidades minúsculos -- a classe do halichondrin de molécula é tão diabolicamente complexo que tinha sido sintetizada nunca em uma escala significativa no laboratório.

Os pesquisadores conduzidos por Yoshito Kishi, por professor de Morris Loeb da química, por emeritus, no departamento de Harvard de química e de biologia do produto químico, têm sintetizado agora as suficientes quantidades de E7130, um candidato da droga da classe do halichondrin, para permitir pela primeira vez estudos rigorosos de sua actividade biológica, propriedades farmacológicas, e eficácia, conduzida toda em colaboração com pesquisadores na companhia farmacéutica japonesa Eisai.

A molécula submeteu-se à revelação raramente rápida e está sendo testada já em uma fase mim ensaio clínico em Japão, sob uma licença do escritório de Harvard da revelação de tecnologia (OTD) a Eisai. A empresa espera começar em momento oportuno um segundo ensaio clínico nos Estados Unidos.

Os resultados do laboratório de Kishi, conduzidos à conclusão com uma colaboração intensa, de três anos da pesquisa com Eisai, são publicados hoje em relatórios científicos, um jornal da natureza do aberto-acesso. O papel relata a síntese total da molécula altamente poderoso E7130 do halichondrin -- 11,5 relvados dele, com pureza 99,81% -- e caracteriza seu modo de acção. Em estudos pré-clínicos, a equipa de investigação identificou-a não somente como um inibidor da dinâmica do microtubule, como foi reconhecido previamente, mas como um agente novo para visar igualmente o microambiente do tumor.

“Nós passamos décadas na investigação básica e fizemos o progresso muito dramático,” diz Kishi, cujo o laboratório tem, desde 1978, recebido o apoio significativo e sustentando do instituto nacional para o cancro (NCI) dos institutos de saúde nacionais para estudar a síntese de produtos naturais.

A estrutura da molécula E7130 completa derivada pela síntese total está desafiando particularmente para replicate porque tem 31 centros chiral, os pontos assimétricos que devem cada um correctamente ser orientados. Ou seja há aproximadamente 4 bilhão maneiras de obtê-la errada.

Quando o produto natural foi identificado primeiramente 33 anos há por pesquisadores japoneses, acendeu o interesse imediato. “Naquele tempo, realizaram que os halichondrins olharam excessivamente poderosos,” recordam Takashi Owa, PhD, oficial principal da criação da medicina e oficial da descoberta do chefe para a unidade de negócio da oncologia de Eisai, e um co-autor do papel. Ao longo do tempo, os investigador do NCO que testam quantidades minúsculas dele reconheceram que afectava a formação de microtubules, que são essenciais à divisão de pilha. “Devido à estrutura muito original do produto natural, muitos povos estavam interessados no modo de acção, e os investigador quiseram fazer um estudo clínico,” Owa explicam, “mas uma falta da fonte da droga impediu que o façam. Tão 30 anos passaram, muito infelizmente, mas o prof. Kishi é um pioneiro neste campo.”

Ao longo dos anos, o laboratório de Kishi avançou métodos da síntese convergente, que permite moléculas complexas de ser montada das subunidades, um pouco do que construído linear. Uma outra inovação, conhecida agora como a reacção de Nozaki-Hiyama-Kishi, protegida os grupos funcionais altamente reactivos quando eram montados. E em 1992, Kishi e os colegas conseguiram a primeira síntese total de uma molécula do halichondrin (halichondrin B). O processo exigiu uma seqüência de mais de 100 reacções químicas e produziu menos do que um rendimento 1% total. Era uma realização principal, contudo, e uma versão simplificada dessa molécula, eribulin, transformou-se uma droga para tratar o cancro da mama metastático e o liposarcoma, introduzidos no mercado agora por Eisai. Desde então, o laboratório de Kishi foi contratado na investigação básica na síntese orgânica, incluindo a descoberta e a revelação das reacções novas úteis em uma fase atrasada da síntese.

“Em 1992, era inconcebível sintetizar uma relvado-quantidade de um halichondrin,” Kishi diz, “mas três anos há nós propor o a Eisai. A síntese orgânica avançou a esse nível, mesmo com complexidade molecular que era intocável diversos anos há. Nós somos deleitados muito ver nossas descobertas básicas da química tê-la tornado agora possível sintetizar este composto na grande escala.”

“É uma realização realmente inaudita da síntese total, especial,” diz Owa. “Ninguém pôde produzir halichondrins em uma escala de 10 relvados -- um miligrama, de que ele. Terminaram uma síntese total notável, permitindo nos de iniciar um ensaio clínico de E7130.”

Os relatórios que científicos da equipe o papel descreve os resultados dos estudos conduziram in vitro e in vivo, nos modelos animais, essa luz da vertente no modo complexo da molécula de acção. A equipe mostrou que E7130 pode aumentar pilhas endothelial intratumoral de CD31-positive e reduzir fibroblasto cancro-associados alfa-SMA-positivos, componentes do microambiente do tumor que pode ser envolvido na transformação à malignidade.

Do “a experiência prof. Kishi forneceu-nos tal emocionante e oportunidade original de testar a molécula em nossos sistemas,” diz Owa. “Eu nunca experimentei este tipo da colaboração muito eficiente e rápida, bem sucedida. Apenas uma colaboração de três anos tomou esta da fase de descoberta à revelação clínica de uma molécula tão complexa, tendo um mecanismo e um modo muito originais de acção. A mim este é um tipo da reputação na revelação da droga.”

A colaboração entre cientistas em Eisai e Harvard é um exemplo da academia e da indústria que trabalham junto com sucesso para acelerar a revelação de uma classe nova de terapêutica que possa endereçar necessidades médicas não satisfeitas importantes. O espírito e a transparência colaboradores do relacionamento contribuíram enorme ao sucesso do projecto.”

Vivian Berlim, director administrativo de parcerias estratégicas em Harvard OTD

“Sem OTD,” Owa adiciona, “esta colaboração poderia nunca ter acontecido. Harvard OTD foi um núcleo para construir uma ponte sobre a indústria e os pesquisadores de Harvard, e facilitar discussões sobre como construir um relacionamento vantajoso para as duas partes.”

A pesquisa para a publicação nova, intitulada, “um marco na descoberta da droga baseada na síntese complexa do produto natural,” foi conduzida comum por pesquisadores em Harvard e em Eisai. Harvard OTD protegeu a propriedade intelectual associada com este projecto, que é licenciado agora exclusivamente a Eisai para a revelação comercial da terapêutica.

Source:
Journal reference:

Kishi, Y. et al. (2019) A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-45001-9.