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Los químicos de Harvard logran el punto de referencia en tierra en descubrimiento de la droga con síntesis del agente anticáncer potente

Es una hazaña tres décadas en la fabricación: Los químicos de la Universidad de Harvard han logrado lo que llama un nuevo papel un “punto de referencia en tierra en descubrimiento de la droga” con la síntesis total del halichondrin. Sabido para ser un agente anticáncer potente en estudios del ratón, y para encontrar naturalmente en esponjas del mar -- sin embargo solamente nunca en cantidades minúsculas -- la clase del halichondrin de la molécula es tan diabólicamente complejo que nunca había sido sintetizada en una escala significativa en el laboratorio.

Los investigadores llevados por Yoshito Kishi, el profesor de Morris Loeb de la química, emeritus, en el departamento de Harvard de la química y de la biología de la substancia química, ahora han sintetizado las suficientes cantidades de E7130, candidato de la droga de la clase del halichondrin, para habilitar por primera vez estudios rigurosos de su actividad biológica, propiedades farmacológicas, y la eficacia, conducto todo en colaboración con investigadores en la compañía farmacéutica japonesa Eisai.

La molécula ha experimentado el revelado inusualmente rápido y se está probando ya en una juicio clínica de la fase I en Japón, bajo una licencia de la oficina de Harvard del revelado de tecnología (OTD) a Eisai. La compañía espera comenzar una segunda juicio clínica en los Estados Unidos a su debido tiempo.

Los resultados del laboratorio de Kishi, impulsados a la realización con una colaboración intensa, de tres años de la investigación con Eisai, se publican hoy en los partes científicos, un gorrón de la naturaleza del abierto-acceso. El papel denuncia la síntesis total de la molécula altamente potente E7130 del halichondrin -- 11,5 gramos de él, con la pureza 99,81% -- y caracteriza su manera de la acción. En estudios preclínicos, el equipo de investigación la ha determinado no sólo como inhibidor de la dinámica del microtubule, como fue reconocido previamente, pero también como agente nuevo para apuntar el microambiente del tumor.

“Pasamos décadas en la investigación básica e hicimos el progreso muy dramático,” dice a Kishi, cuyo laboratorio tiene, desde 1978, recibido el apoyo importante y de mantenimiento del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los institutos de la salud nacionales para estudiar la síntesis de productos naturales.

La estructura de la molécula completa E7130 derivada por síntesis total es determinado desafiadora replegar porque tiene 31 centros quirales, los puntos asimétricos que deben cada uno ser orientados correctamente. Es decir hay áspero 4 mil millones maneras de conseguirla incorrecta.

Cuando el producto natural primero fue determinado hace 33 años por los investigadores japoneses, chispeó interés inmediato. “En aquel momento, realizaron que los halichondrins parecían excesivamente potentes,” revocan Takashi Owa, doctorado, principal oficial de la creación del remedio y oficial del descubrimiento del jefe para la unidad de negocio de la oncología de Eisai, y co-autor del papel. En un cierto plazo, los investigadores del NCI que probaban cantidades minúsculas de él reconocieron que afectaba a la formación de microtubules, que son esenciales para la división celular. “Debido a la estructura muy única del producto natural, mucha gente estaba interesada en la manera de la acción, y los investigadores quisieron hacer un estudio clínico,” Owa explican, “pero una falta de abastecimiento de la droga evitó que lo hicieran. Tan 30 años han pasado, muy lamentablemente, pero profesor Kishi es un pionero en este campo.”

A lo largo de los años, el laboratorio de Kishi avance métodos de síntesis convergente, que permite a las moléculas complejas ser montada de subunidades, bastante que construido lineal. Otra innovación, ahora conocida como la reacción de Nozaki-Hiyama-Kishi, protegida los grupos funcionales altamente reactivos mientras que eran montadas. Y en 1992, Kishi y los colegas lograron la primera síntesis total de una molécula del halichondrin (halichondrin B). El proceso requirió una serie de más de 100 reacciones químicas y produjo menos que un rendimiento el 1% total. Era un logro importante, sin embargo, y una versión simplificada de esa molécula, eribulin, se convirtió en una droga para tratar el cáncer de pecho metastático y el liposarcoma, ahora comercializados por Eisai. Desde entonces, el laboratorio de Kishi se ha dedicado a la investigación básica sobre síntesis orgánica, incluyendo descubrimiento y el revelado de las nuevas reacciones usables en un último escenario de la síntesis.

“En 1992, era increíble sintetizar una gramo-cantidad de un halichondrin,” Kishi dice, “solamente hace tres años lo propusimos a Eisai. La síntesis orgánica ha avance a ese nivel, incluso con la complejidad molecular que era intocable hace varios años. Muy nos encantan para ver nuestros descubrimientos básicos de la química ahora haber permitido sintetizar esta composición en el gran escala.”

“Es un logro realmente sin precedente de la síntesis total, especial,” dice Owa. “Nadie ha podido producir halichondrins en una escala de 10 gramos -- un miligramo, de que él. Han terminado una síntesis total notable, permitiéndonos iniciar una juicio clínica de E7130.”

Los partes científicos de las personas que el papel describe los resultados de estudios conducto in vitro y in vivo, en los modelos animales, esa luz del cobertizo en la manera compleja de la molécula de la acción. Las personas mostraron que E7130 puede aumentar las células endoteliales intratumoral de CD31-positive y reducir fibroblastos cáncer-asociados alfa-SMA-positivos, los componentes del microambiente del tumor que se puede implicar en la transformación a la malignidad.

La “experiencia de profesor Kishi proveyó de nosotros tal emocionante y oportunidad única de probar la molécula en nuestros sistemas,” dice Owa. “Nunca he experimentado esta clase de colaboración muy eficiente y rápida, acertada. Apenas una colaboración de tres años llevó esto del escenario de descubrimiento el revelado clínico de una molécula tan compleja, teniendo un mecanismo y una manera muy únicos de la acción. A mí ésta es una clase de historial en el revelado de la droga.”

La colaboración entre los científicos en Eisai y Harvard es un ejemplo de la academia y de la industria que trabajan junta con éxito para acelerar el revelado de una nueva clase de la terapéutica que pueda dirigir necesidades médicas incumplidas importantes. El alcohol y la diapositiva colaborativos del lazo contribuyeron enormemente al éxito del proyecto.”

Vivian Berlín, director de gerente de sociedades estratégicas en Harvard OTD

“Sin OTD,” Owa agrega, “esta colaboración habría podido nunca suceso. Harvard OTD ha sido una base para puentear industria y a los investigadores de Harvard, y facilitar discusiones sobre cómo construir un lazo provechoso para ambas partes.”

La investigación para la nueva publicación, titulada, “un punto de referencia en tierra en el descubrimiento de la droga basado en síntesis compleja del producto natural,” conducto en común por los investigadores en Harvard y Eisai. Harvard OTD ha protegido la propiedad intelectual asociada a este proyecto, que ahora se autoriza exclusivamente a Eisai para el revelado comercial de la terapéutica.

Source:
Journal reference:

Kishi, Y. et al. (2019) A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-019-45001-9.