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L'étude découvre les gènes potentiels de modificateur dans les patients présentant la maladie de Charcot-Marie-Tooth

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est le trouble neurologique hérité le plus courant affectant le moteur et/ou les nerfs sensoriels périphériques chez l'homme. Les troubles de Monogenic aiment CMT1A, le sous-type le plus répandu de CMT, sont provoqués par une défectuosité de gène unique. Cependant, sa présentation clinique et gravité peuvent varier considérablement, de principaux médecins pour se demander quels facteurs pourraient être responsables de ces différences. Une étude publiée dans le tourillon des maladies neuromusculaires indique cela tandis que que tous les patients avec CMT1A partagent une défectuosité de gène unique, au moins quatre caractéristiques cliniques se sont avérés pour être associés aux gènes de modification secondaires.

Les études de modificateur offrent une voie significative à la découverte thérapeutique complémentaire d'objectif et la soulignent que les troubles monogenic sont beaucoup plus complexes qu'ont précédemment pensé. Notre étude est une première dans CMT, et une des plus grande en tout de maladies rares, pour explorer - génome large et impartial - la corrélation du résultat clinique et des lieux génétiques de modificateur. Cette étude également prouve la faisabilité de cette approche et devrait encourager des scientifiques à poursuivre la totalisation de caractéristiques et les protocoles normalisés dans la maladie rare afin d'obtenir une illustration beaucoup plus complète de l'architecture génétique des affections rares. »

Principal enquêteur Stephan Züchner, DM, PhD, du service de la génétique humaine et de l'institut de Hussman pour la génomique humaine de l'université de Miami

L'étude s'est orientée en circuit de près de 1.000 patients d'ascendance européenne avec CMT1A inscrit dans un protocole normal sur neuf ans. Les chercheurs genotyped plus de 600.000 bornes génomiques utilisant des échantillons d'ADN provenant de ces patients et ont réalisé une étude de la taille du génome boîtier boîtier d'association (GWAS) pour recenser l'association génétique potentielle avec des résultats cliniques particuliers dans un sous-ensemble de 644 personnes d'ascendance européenne.

Les chercheurs ont recherché les polymorphismes uniques de nucléotide (SNPs), qui sont des variations spécifiques à un monoposte dans une séquence d'ADN parmi des personnes. Alors ils ont vérifié si les SNP pourraient être statistiquement associés à un quelconque de 14 manifestations cliniques de CMT1A, telles que la gravité de la maladie, utilisant la rayure de neuropathie de CMT (CMTNS), des sympt40mes de moteur, des sympt40mes sensoriels, la force musculaire, le défaut de forme de pied, la scoliose, et la perte auditive. « Ceci nous a permis d'examiner le génome au loin pour les bornes qui indiquent une corrélation avec des résultats cliniques particuliers, » a dit M. Züchner.

Nous avons recensé les lieux génomiques significatifs qui ont contenu des gènes candidats. Quatre « subphenotypes » de CMT1A (difficulté avec utiliser ustensiles de consommation, perte auditive, capacité diminuée de ressentir, et rayure de CMTNS) se sont avérés pour être associés aux SNP particuliers ou aux régions chromosomiques. Par exemple, la perte auditive a affecté 16% de 364 personnes. Dans ces personnes, « des signes suggestifs d'associations » ont été trouvés sur le chromosome 5. Le signe d'association a été supporté par des SNP multiples autour d'une avance SNP. D'autres gènes avoisinants se sont également avérés pour être affectés, aucun dont eu précédemment impliqué dans la perte auditive.

« C'est toujours une exploration statistique de haut niveau et l'avantage pour différents patients n'est pas encore entièrement compris. Dans le scénario le plus optimiste, nous pourrons employer une telle information génétique de modificateur pour prévoir plus avec précision le cours naturel de la maladie chez un célibataire, » M. commenté Züchner. « Pendant que les traitements génétiques neufs et les petites technologies moléculaires d'examen critique mûrissent, de tels objectifs peuvent être exploités beaucoup plus rapidement. »

Les chercheurs anticipent que l'analyse de GWAS peut être appliquée à d'autres troubles hérités afin de fournir une compréhension plus diversifiée de toutes les anomalies génétiques qui pourraient contribuer à la maladie.

Selon l'association de dystrophie musculaire, CMT1A représente environ 60% de caisses CMT1. C'est une forme dominante autosomique de démyélinisant de CMT. CMT1 est caractérisé par faiblesse musculaire, atrophie, et change dans la sensation, en grande partie dans la périphérie du fuselage - en particulier dans les pieds, les pattes inférieures, les mains et les avant-bras. Les patients de CMT1A habituellement présents avec des sympt40mes de CMT pendant l'adolescence mais restent ambulatoires sans l'espérance de vie réduite.

Source:
Journal reference:

Züchner, S. et al. (2019) Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study. Journal of Neuromuscular Diseases. doi.org/10.3233/JND-190377.