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Lo studio scopre i geni potenziali di modificatore in pazienti con la malattia di Charcot-Marie-Tooth

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è più il disordine neurologico ereditato terreno comunale che pregiudica il motore periferico e/o i nervi sensoriali in esseri umani. I disordini di Monogenic gradiscono CMT1A, sottotipo più prevalente di CMT, sono causati da un singolo difetto di gene. Tuttavia, la sue presentazione e severità cliniche possono variare ampiamente, medici principali per domandarsi che fattori potrebbero essere responsabili di queste differenze. Uno studio pubblicato nel giornale delle malattie neuromuscolari rivela quello mentre che tutti i pazienti con CMT1A dividono un singolo difetto di gene, almeno quattro caratteristiche cliniche sono stati trovati per essere associati con i geni di modificazione secondari.

Gli studi di modificatore offrono una via significativa alla scoperta terapeutica supplementare dell'obiettivo e sottolineano che i disordini monogenic sono molto più complessi che precedentemente hanno pensato. Il nostro studio è un primo in CMT ed uno dei più gran in tutto delle malattie rare, esplorare - genoma ampio ed imparziale - la correlazione di risultato clinico e dei luoghi genetici di modificatore. Questo studio egualmente prova la possibilità di questo approccio e dovrebbe incoraggiare gli scienziati a perseguire l'aggregazione di dati ed i protocolli standardizzati nella malattia rara per ottenere una maschera molto più completa dell'architettura genetica dei disordini rari.„

Principale inquirente Stephan Züchner, MD, PhD, del dipartimento della genetica umana e dell'istituto di Hussman per genomica umana dell'university of miami

Lo studio ha messo a fuoco sopra vicino a 1.000 pazienti dell'ascendenza europea con CMT1A iscritto ad un protocollo standard in nove anni. I ricercatori genotyped più di 600.000 indicatori genomica facendo uso dei campioni del DNA da questi pazienti ed hanno svolto uno studio genoma di ampiezza solo caso di associazione (GWAS) per identificare l'associazione genetica potenziale con i risultati clinici particolari in un sottoinsieme di 644 persone dell'ascendenza europea.

I ricercatori hanno cercato i singoli polimorfismi del nucleotide (SNPs), che sono le variazioni specifiche ad una singola posizione in una sequenza del DNA fra le persone. Poi hanno studiato se lo SNPs potrebbe essere associato statisticamente con c'è ne di 14 manifestazioni cliniche di CMT1A, quale la severità di malattia, facendo uso del punteggio della neuropatia di CMT (CMTNS), dei sintomi del motore, dei sintomi sensitivi, della forza muscolare, della deformità del piede, della scoliosi e della perdita dell'udito. “Questo ha permesso che noi schermassimo il genoma largamente per gli indicatori che indicano una correlazione con i risultati clinici particolari,„ ha detto il Dott. Züchner.

Abbiamo identificato i luoghi genomica significativi che hanno contenuto i geni del candidato. Quattro “subphenotypes„ di CMT1A (difficoltà con per mezzo degli utensili di cibo, perdita dell'udito, capacità in diminuzione di ritenere e punteggio di CMTNS) sono stati trovati per essere associati con SNPs particolare o le regioni cromosomiche. Per esempio, la perdita dell'udito ha pregiudicato 16% di 364 persone. In queste persone, “i segnali indicativi di associazioni„ sono stati trovati sul cromosoma 5. Il segnale di associazione è stato supportato da SNPs multiplo intorno ad un cavo SNP. Altri geni vicini egualmente sono stati trovati per essere influenzati, nessuno di cui precedentemente erano stati implicati nella perdita dell'udito.

“Questa è ancora una prospezione statistica ad alto livello ed il vantaggio per i diversi pazienti ancora completamente non è capito. Nello scenario del migliore caso, potremo usare tali informazioni genetiche di modificatore per predire più precisamente il corso naturale della malattia in una singola persona,„ il Dott. commentato Züchner. “Come le nuove terapie genetiche e piccole tecnologie molecolari della selezione maturi, tali obiettivi può essere sfruttato molto più velocemente.„

I ricercatori anticipano che l'analisi di GWAS può applicarsi ad altri disordini ereditati per fornire una comprensione più sfumata di tutte le anomalie genetiche che potrebbero contribuire alla malattia.

Secondo l'associazione di distrofia muscolare, CMT1A rappresenta intorno 60% delle casse CMT1. È un modulo demyelinating dominante autosomica di CMT. CMT1 è caratterizzato dalla debolezza di muscolo, atrofia e cambia nella sensazione, principalmente nella periferia dell'organismo - specialmente nei piedi, nei cosciotti più bassi, nelle mani e negli avambraccia. I pazienti di CMT1A solitamente presenti con i sintomi di CMT durante l'adolescenza ma rimangono ambulatori senza speranza di vita diminuita.

Source:
Journal reference:

Züchner, S. et al. (2019) Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study. Journal of Neuromuscular Diseases. doi.org/10.3233/JND-190377.