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O estudo descobre genes potenciais do modificador nos pacientes com doença do Charcot-Marie-Dente

A doença (CMT) do Charcot-Marie-Dente é mais a desordem neurológica herdada terra comum que afeta o motor periférico e/ou os nervos sensoriais nos seres humanos. As desordens de Monogenic gostam de CMT1A, o subtipo o mais predominante de CMT, são causadas por um único defeito de gene. Contudo, suas apresentação e severidade clínicas podem variar extensamente, os doutores principais para querer saber que factores puderam ser responsáveis para estas diferenças. Um estudo publicado no jornal de doenças neuromusculares revela aquele quando que todos os pacientes com CMT1A compartilharem de um único defeito de gene, pelo menos quatro características clínicas foram encontrados para ser associados com os genes de alteração secundários.

Os estudos do modificador oferecem um caminho significativo à descoberta e ao relevo terapêuticos adicionais do alvo que as desordens monogenic são muito mais complexas do que pensaram previamente. Nosso estudo é um primeiro em CMT, e um do maiores em todas as doenças raras, para explorar - genoma largo e imparcial - a correlação do resultado clínico e de locus genéticos do modificador. Este estudo igualmente prova a possibilidade desta aproximação e deve incentivar cientistas levar a cabo a agregação dos dados e protocolos estandardizados na doença rara a fim obter uma imagem muito mais completa da arquitetura genética de desordens raras.”

Investigador principal Stephan Züchner, DM, PhD, do departamento da genética humana e do instituto de Hussman para a genómica humana da universidade de Miami

O estudo focalizou sobre perto de 1.000 pacientes da ascendência européia com o CMT1A registrado em um protocolo padrão sobre nove anos. Os pesquisadores genotyped mais de 600.000 marcadores genomic usando amostras do ADN destes pacientes e executaram um estudo genoma-largo da associação do caso-somente (GWAS) para identificar a associação genética potencial com resultados clínicos particulares em um subconjunto de 644 indivíduos da ascendência européia.

Os pesquisadores procurararam pelos únicos polimorfismo do nucleotide (SNPs), que são variações específicas em uma única posição em uma seqüência do ADN entre indivíduos. Então investigaram se o SNPs poderia estatìstica ser associado com as algumas de 14 manifestações clínicas de CMT1A, tais como a severidade da doença, usando a contagem da neuropatia de CMT (CMTNS), sintomas do motor, sintomas sensoriais, força de músculo, deformidade do pé, escoliose, e perda da audição. “Isto permitiu que nós seleccionassem o genoma largamente para os marcadores que indicam uma correlação com os resultados clínicos particulares,” disse o Dr. Züchner.

Nós identificamos os locus genomic significativos que contiveram genes do candidato. Quatro “subphenotypes” de CMT1A (dificuldade com utilização de utensílios comer, perda da audição, capacidade diminuída para sentir, e contagem de CMTNS) foram encontrados para ser associados com o SNPs particular ou as regiões cromossomáticas. Por exemplo, a perda da audição afectou 16% de 364 indivíduos. Nestes indivíduos, “os sinais sugestivos das associações” foram encontrados no cromossoma 5. O sinal da associação foi apoiado por SNPs múltiplo em torno de um chumbo SNP. Outros genes próximos foram encontrados igualmente para ser afectados, nenhuns de que tido previamente implicado na perda da audição.

“Esta é ainda uma exploração estatística de nível elevado e o benefício para pacientes individuais não é compreendido ainda inteiramente. Na encenação do melhor-caso, nós poderemos usar tal informação genética do modificador para prever mais precisamente o curso natural da doença em uma única pessoa,” Dr. comentado Züchner. “Como terapias genéticas novas e tecnologias moleculars pequenas da selecção amadureça-se, tais alvos pode ser explorado muito mais rapidamente.”

Os investigador antecipam que a análise de GWAS pode ser aplicada a outras desordens herdadas a fim fornecer uma compreensão mais ligeiramente alterado de todas as anomalias genéticas que puderam contribuir à doença.

De acordo com a associação da distrofia muscular, CMT1A esclarece ao redor 60% das caixas CMT1. É um formulário demyelinating dominante autosomal de CMT. CMT1 é caracterizado pela fraqueza de músculo, atrofia, e muda na sensação, na maior parte na periferia do corpo - particularmente nos pés, nos pés mais baixos, nas mãos e nos antebraço. Os pacientes de CMT1A geralmente actuais com sintomas de CMT durante a adolescência mas permanecem ambulatórios sem a esperança de vida reduzida.

Source:
Journal reference:

Züchner, S. et al. (2019) Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study. Journal of Neuromuscular Diseases. doi.org/10.3233/JND-190377.