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El estudio destapa genes potenciales del modificante en pacientes con enfermedad del Charcot-Marie-Diente

La enfermedad (CMT) del Charcot-Marie-Diente es más el desorden neurológico heredado campo común que afecta al motor periférico y/o a los nervios sensoriales en seres humanos. Los desordenes de Monogenic tienen gusto de CMT1A, el subtipo más frecuente de CMT, son causados por un único defecto de gen. Sin embargo, su presentación y severidad clínicas pueden variar extensamente, los doctores de cabeza para preguntarse qué factores pudieron ser responsables de estas diferencias. Un estudio publicado en el gorrón de enfermedades neuromusculares revela eso mientras que todos los pacientes con CMT1A comparten un único defecto de gen, por lo menos cuatro características clínicas fueron encontrados para ser asociados a los genes de modificación secundarios.

Los estudios del modificante ofrecen un camino importante al descubrimiento terapéutico adicional del objetivo y lo subrayan que los desordenes monogenic son mucho más complejos que pensaron previamente. Nuestro estudio es un primer en CMT, y uno del más grande de todas las enfermedades raras, explorar - genoma ancho e imparcial - la correlación del resultado clínico y de los lugares geométricos genéticos del modificante. Este estudio también prueba la viabilidad de esta aproximación y debe animar a científicos a perseguir la agregación de los datos y protocolos estandardizados en enfermedad rara para obtener un retrato mucho más completo de la configuración genética de desordenes raros.”

Principal investigador Stephan Züchner, Doctor en Medicina, doctorado, del departamento de la genética humana y del instituto de Hussman para la genómica humana de la universidad de Miami

El estudio enfocó conectado cerca de 1.000 pacientes de ascendencia europea con CMT1A alistado en un protocolo estándar durante nueve años. Los investigadores genotyped más de 600.000 marcadores genomic usando muestras de la DNA de estos pacientes y realizaron un estudio genoma-ancho de la asociación de la caja-solamente (GWAS) para determinar la asociación genética potencial con resultados clínicos determinados en un subconjunto de 644 individuos de ascendencia europea.

Los investigadores exploraron para los únicos polimorfismos del nucleótido (SNPs), que son variaciones específicas en una única posición en una serie de la DNA entre individuos. Entonces investigaron si el SNPs se podría asociar estadístico a ningunas de 14 manifestaciones clínicas de CMT1A, tales como severidad de la enfermedad, usando la muesca de la neuropatía de CMT (CMTNS), síntomas del motor, síntomas sensoriales, fuerza muscular, deformidad del pie, escoliosis, y pérdida de oído. “Esto permitió que revisáramos el genoma para los marcadores que indican una correlación con resultados clínicos determinados,” dijo de par en par al Dr. Züchner.

Determinamos los lugares geométricos genomic importantes que contuvieron genes del candidato. Cuatro “subphenotypes” de CMT1A (dificultad con usar los utensilios de la consumición, pérdida de oído, capacidad disminuida de aserrar al hilo, y muesca de CMTNS) fueron encontrados para ser asociados a SNPs determinado o a regiones cromosómicas. Por ejemplo, la pérdida de oído afectó al 16% de 364 individuos. En estos individuos, las “señales sugestivas de las asociaciones” fueron encontradas en el cromosoma 5. La señal de la asociación fue soportada por SNPs múltiple alrededor de un avance SNP. Otros genes próximos también fueron encontrados para ser afectados, ningunos cuyo estuvieron tenidos implicado previamente en pérdida de oído.

“Esto sigue siendo una exploración estadística de alto nivel y la ventaja para los pacientes individuales no se entiende todavía completo. En el mejor de los casos, podremos utilizar tal información genética del modificante para predecir más exacto el curso natural de la enfermedad en una única persona, el” Dr. comentado Züchner. “Como nuevas terapias genéticas y pequeñas tecnologías moleculares de la investigación madúrese, tales objetivos puede ser explotado mucho más rápidamente.”

Los investigadores anticipan que el análisis de GWAS se puede aplicar a otros desordenes heredados para ofrecer una comprensión más llena de matices de todas las anomalías genéticas que pudieron contribuir a la enfermedad.

Según la asociación de la distrofia muscular, CMT1A explica el alrededor 60% de las cajas CMT1. Es una forma demyelinating dominante de un autosoma de CMT. CMT1 es caracterizado por la debilidad muscular, atrofia, y cambia en la sensación, sobre todo en la periferia de la carrocería - determinado en los pies, los tramos más inferiores, las manos y los antebrazos. Los pacientes de CMT1A generalmente presentes con síntomas de CMT durante adolescencia pero siguen siendo ambulativos sin esperanza de vida reducida.

Source:
Journal reference:

Züchner, S. et al. (2019) Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study. Journal of Neuromuscular Diseases. doi.org/10.3233/JND-190377.