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Complemento indicato per eliminare le celle morte in retinite pigmentose, ricerca precedente di contraddizione

I ricercatori all'istituto nazionale dell'occhio hanno trovato che il complemento sembra proteggere da degenerazione retinica in retinite pigmentose. La ricerca contraddice i risultati precedenti, che hanno indicato che il complemento accelera la circostanza.

Sezioni retiniche da un paziente con microglia di manifestazione di retinite pigmentose (verde) che migra nel livello del fotoricettore (blu) una volta che la degenerazione avesse cominciato. L
Sezioni retiniche da un paziente con microglia di manifestazione di retinite pigmentose (verde) che migra nel livello del fotoricettore (blu) una volta che la degenerazione avesse cominciato. L'inserzione mostra il microglia che esprime C3 (rosso), che si è presentato nel contesto di degenerazione del fotoricettore. (Credito: I NEI).

Facendo uso di un modello del mouse della malattia, i ricercatori hanno trovato che l'attivazione del complemento ha contribuito ad eliminare le celle morte ed a tenere la retina in uno stato (fisiologicamente equilibrato) omeostatico. L'individuazione contraddice gli studi precedenti che suggeriscono che il complemento svolga un ruolo nel peggioramento della degenerazione retinica.

“L'attivazione del complemento è stata implicata come contribuendo al neurodegeneration in patologie del cervello e retiniche, ma il suo ruolo in retinite pigmentose, una malattia degenerante del fotoricettore ereditato ed in gran parte incurabile, è poco chiaro,„ scrive gli autori nel giornale di medicina sperimentale.

La retinite pigmentosa è la causa principale di cecità degenerazione-associata retinica ereditata. È stimato per pregiudicare intorno 1 in 4,000 persone fra tutte le fasce d'età e circa uno in tre di quelli invecchiati fra 45 e 64 anni.

Che cosa è retinite pigmentosa?

Una retina sana è una membrana sottile e sensibile alla luce che allinea la parte posteriore dell'interno dell'occhio in vertebrati ed alcuni molluschi. Questa membrana fotosensibile si compone dei coni retinici e dei coni che sono stimolati dai raggi luminosi e trasmettono gli impulsi al nervo ottico.

In retinite pigmentose, i cambiamenti nell'epitelio del pigmento ed il danneggiamento del sistema vascolare retinico inducono le celle fotosensibili della retina a deteriorarsi. Sia i fotoricettori del cono che dei bastoncini sono commoventi, ma la disfunzione del fotoricettore dei bastoncini è il problema il più comunemente incontrato. Inizialmente, i problemi cominciano con una perdita di visione nelle periferie che causano la difficoltà che vede, particolarmente all'indicatore luminoso tenue. Ciò si riferisce a come visione di tunnel; la visione centrale non è commovente fino agli stadi avanzati della progressione di malattia.

Non c'è maturazione per la circostanza e non ci sono i trattamenti disponibili che può impedire la perdita progressiva della visione. I ricercatori corrente stanno esplorando i trattamenti potenziali, compreso terapia genica e le terapie antiossidanti.

Che cosa la ricerca precedente ha indicato?

La ricerca precedente ha indicato che l'attivazione del complemento, che media l'infiammazione, accelera la progressione di malattia nella degenerazione maculare senile relativa all'età (AMD), che è una causa principale di cecità nella gente di 65 anni e più vecchi.

Molta ricerca è votata a studiare le terapie che tentano di alterare il ruolo del sistema immunitario nelle malattie ereditate quale le retinite pigmentose perché tali trattamenti avrebbero vasta applicabilità, indipendentemente dalla mutazione causativa di un paziente.„

Wai T Wong, principale inquirente dall'istituto nazionale dell'occhio

Il ruolo del complemento è complesso

Ora, lo studio del gruppo e di Wong ha indicato che il complemento può effettivamente partecipare a retinite pigmentose ma può in effetti peggiorare o porre freno la degenerazione retinica, secondo il contesto.

“Apprezzare questa complessità è importante per la guida dello sviluppo delle terapie che mirano al sistema immunitario del complemento per trattare le malattie degeneranti della retina,„ dice Wong.

Per lo studio corrente, l'autore principale Sean Silverman ed il gruppo hanno valutato l'espressione genetica del complemento in un modello del mouse delle retinite pigmentose. Hanno trovato che il upregulation e l'attivazione del sistema effettivamente hanno coinciso con la degenerazione dei fotoricettori e che questo si è presentato esattamente nella stessa area che la degenerazione ha fatto.

“Trovando il complemento alla scena del crimine, poi abbiamo voluto sapere se fosse aiutante o danneggiante il trattamento degenerante,„ spieghiamo Wong.

Dopo, il gruppo ha analizzato il ruolo che una componente principale del sistema immunitario - C3 - ed il suo ricevitore - CR3 - può giocare paragonando i mouse senza C3 o CR3 ai mouse che hanno espresso normalmente questi.

Hanno trovato che la degenerazione retinica era peggiore fra i mouse con C3 e CR3 geneticamente rimossi. I fotoricettori dei bastoncini, che sono le prime celle da ottenere hanno distrutto in retinite pigmentose, rapidamente sono stati persi e questo è stato accompagnato da un impulso nell'espressione delle citochine infiammatorie neurotossiche.

L'interazione C3-CR3

I ricercatori hanno saputo che C3 è secernuto da microglia, celle immuni del sistema nervoso centrale che serviscono da macrofagi, pulenti i detriti cellulari in una retina sana per mantenere la sua funzione. Il ricevitore CR3 risponde alla presenza di C3 segnalando al microglia.

La ripartizione di questa interazione C3-CR3 provoca un'abilità in diminuzione di microglia ai fotoricettori morti del phagocytose, che poi si accumulano nella retina, nell'infiammazione maggior di stimolazione e nella degenerazione. La degenerazione accelera abbastanza rapidamente.„

Wai T Wong, principale inquirente

Una volta che il microglia dai mouse senza C3 o CR3 in loro retine fosse collocato insieme in una capsula di Petri, sono risultati tossici ai fotoricettori.

I risultati suggeriscono che in retinite pigmentose, attivazione delle guide del complemento per rimuovere le celle morte e per mantenere la retina in uno stato fisiologicamente equilibrato e omeostatico.

Tuttavia, nel caso di AMD, gli effetti offensivi avviati dall'attivazione del complemento piombo ai ricercatori che provano gli inibitori del complemento.

“I nostri risultati suggeriscono che questo approccio possa essere appropriato per alcuni scenari di malattia, ma possono indurre le risposte complesse in altri scenari di malattia inibendo utile e funzioni omeostatiche di infiammazione,„ suggerisce Wong.

“Questi meccanismi neuroinflammatory omeostatici sono pertinenti alla progettazione e l'interpretazione degli approcci terapeutici immunomodulatory alla malattia degenerante retinica,„ scrive il gruppo.

La più ricerca ora è necessaria per scoprire come e nell'ambito di quale attivazione di circostanze del complemento può essere utile o danneggiante in termini di effetto sui fotoricettori e progressione della malattia dell'occhio.

Source:

National Institutes of Health Press Release. June 17, 2019. Immune system can slow degenerative eye disease, NIH-led mouse study shows. nih.gov.

Journal reference:

Silverman, S. M., et al. (2019). C3- and CR3-dependent microglial clearance protects photoreceptors in retinitis pigmentosa. Journal of Experimental Medicine. DOI: 10.1084/jem.20190009.

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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