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Le mauvais gène s'est associé à la mort subite dans l'épilepsie et les difficultés respiratoires

Dans la mort subite dans l'épilepsie, les gens cessent de respirer sans raison apparente et meurent. Maintenant, un groupe de neurologistes d'UConn ont une avance pour pourquoi, ils enregistrent dans l'eLife de tourillon.

Les gens avec l'épilepsie ont un taux de mortalité élevé, mais il est mystérieux. »

Dan Mulkey, un neurologiste dans la physiologie d'UConn et le service de neurobiologie

Plus d'un sur toutes les 1.000 personnes avec l'épilepsie meurent tous les ans de ce qui est la mort inattendue subite appelée dans l'épilepsie (SUDEP). Personne ne sait pourquoi.

L'explication habituellement donnée est que le patient a eu un grippage qui les a détruits. Mais les grippages se produisent dans le cortex, le haut du cerveau, et des procédés de durée-support comme respirant sont réglés ailleurs entièrement : le tronc cérébral, la partie inférieure même du cerveau qui branche à la moelle épinière. Les deux parties du cerveau sont tout à fait éloignées entre eux.

« Il est comme, si le grippage est à New York, le tronc cérébral est à San Francisco, » Mulkey dit.

Beaucoup de neurologues arguent du fait qu'un grippage particulièrement mauvais peut se déplacer vers le bas par le cerveau du cortex au tronc cérébral pour entraîner la panne de respiration ou de battement du coeur, et c'est ce qui détruit dans SUDEP. Mais Mulkey ne l'achète pas. Les gens meurent de SUDEP sans avoir un grippage évident, et les patients d'épilepsie peuvent avoir des difficultés respiratoires faute de grippages.

Au lieu de cela, Mulkey et ses collègues, étudiants de troisième cycle Fu-Shan Kuo et Colin clairement, se sont demandés s'il y avait une base génétique pour SUDEP. Peut-être la même mutation génétique qui entraîne les grippages également perturbe les cellules dans le tronc cérébral qui règlent la respiration.

Kuo a élevé des souris avec la mutation humaine pour une forme sévère de syndrome appelé de Dravet d'épilepsie. Le syndrome de Dravet est provoqué par des mutations dans un gène qui forme les glissières par lesquelles le sodium déménage dans et hors des cellules dans le cerveau. Si les canaux sodium ne fonctionnent pas correctement, les cellules peuvent devenir surexcitées. Une surexcitation des cellules peut se déplacer par le cerveau comme l'hystérie par un stade serré, se précipitant dans un grippage.

Le gène muté dans le syndrome de Dravet est le gène appelé 1a de canal sodium, ou le Scn1a. Il a considéré un superbe-coupable pour l'épilepsie, avec plus de 1.200 mutations différentes de Scn1a recensées. La gravité de l'épilepsie provoquée par Scn1a dépend de si la mutation entraîne la perte partielle ou complète du fonctionnement du canal sodium. La mutation de Dravet est sur l'extrémité du spectre sévère. Les gens avec le syndrome de Dravet tendent à faire aggraver des grippages spectaculaires, par le temps chaud, et il est très difficile de régler le syndrome avec les médicaments antiépileptiques. SUDEP est tristement une voie fréquente pour des gens avec le syndrome de Dravet de mourir.

Il y a une partie quelque peu paradoxale de syndrome de Dravet, trop : cette mutation de Scn1a rend les canaux sodium moins actifs, pas davantage. Au lieu de rendre des cellules trop actives, elle les rend peu actives. Mais il y a un loquet. Cette mutation affecte en grande partie les cellules inhibitrices - c.-à-d., cellules responsable de calmer le cerveau vers le bas. Elles sont les videurs de stade, comme on dit. Et si les videurs sont en sommeil sur la fonction, les neurones surexcités peuvent précipiter désinhibé.

Pour comprendre comment ceci pourrait mener à SUDEP, Kuo a voulu vérifier deux choses : d'abord, si les souris avec la mutation de syndrome de Dravet montrent des difficultés respiratoires et meurent prématurément de SUDEP, et en second lieu, si les cellules dans la partie du tronc cérébral des souris qui règle la respiration étaient normales ou ont été d'une certaine manière perturbées par la mutation.

La première question a été répondue rapidement : les souris avec le syndrome de Dravet ont eu les mauvais grippages qui sont devenus plus sévères quand les souris sont devenues chaudes, exactement comme des êtres humains avec le syndrome de Dravet. Ils ont tendu à mourir très jeune, en quelque sorte assimilé à SUDEP ; aucun n'a vécu beaucoup dernier trois semaines.

La deuxième question a pris plus longtemps à la réponse, mais il y avait des indices tôt qui Kuo et Mulkey étaient allumés à quelque chose. Les souris avec le syndrome de Dravet ont eu la respiration désordonnée. Elles ont tendu au hypoventilate (respirez trop peu) sans raison apparente parfois. D'autres fois elles auraient de longs apneas, ou pauses entre les haleines. Et ces souris n'ont pas respiré davantage en réponse aux niveaux à haut carbone de bioxyde dans le ciel, les êtres humains de voie et les souris normales font.

« Nous avons ressenti que notre modèle réfléchissait l'état humain, » Mulkey réellement bon dit.

La prochaine opération était réellement de regarder les troncs cérébraux des souris et de voir si quelque chose était erronée.

Quand Kuo a changé de plan dedans de la part du tronc cérébral qui règle la respiration, il a vu que les cellules inhibitrices - les videurs de stade du tronc cérébral - étaient réellement moins en activité qu'ils devrait avoir été. Ceci a abouti les neurones excitatoires pour faire fonctionner sauvage, et indique continuellement la partie du cerveau qui produit du rythme de respiration pour pousser plus rapidement. Est-ce que mais ceci ne devrait pas mener à la respiration accrue, ne s'arrêtant pas ?

Il y a réellement quelque chose mal avec le circuit de respiration dans le tronc cérébral chez ces souris, mais Mulkey et Kuo ne peuvent pas indiquer exactement le problème exact. Ainsi ils sont toujours sur le cas. Les prochaines opérations seront de regarder les souris qui expriment seulement la mutation de Scn1a en tronc cérébral ou seulement dans le cortex, et voient si elles ont également des problèmes. Si les souris avec une mutation dans le cortex mais pas le tronc cérébral n'ont pas SUDEP, cela plaiderait contre « grippage descendant du cortex l'hypothèse à tronc cérébral ». Les chercheurs planification également sur regarder d'autres pièces du circuit de respiration pour voir si d'autres pièces ont disparu désordonnées, aussi. Éventuellement, ils espèrent recenser un acteur clé qui peut être calmé - ou poussé doucement - pour empêcher le système de respiration de décomposer, et sauvent éventuel la vie des gens avec l'épilepsie.

Source:
Journal reference:

Mulkey, D. et al. (2019) Disordered breathing in a mouse model of Dravet syndrome. eLife. doi.org/10.7554/eLife.43387.