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O gene ruim associou com a morte súbita na epilepsia e em problemas de respiração

Na morte súbita na epilepsia, os povos param de respirar sem razão aparente e morrem. Agora, um grupo de neurocientistas de UConn tem um chumbo a respeito de porque, relatam no eLife do jornal.

Os povos com epilepsia têm uma taxa de mortalidade alta, mas é misteriosa.”

Dan Mulkey, um neurocientista na fisiologia de UConn e no departamento da neurobiologia

Mais de um de cada 1.000 povos com epilepsia morre todos os anos do que é chamado morte inesperada repentina na epilepsia (SUDEP). Ninguém sabe por que.

A explicação dada geralmente é que o paciente teve uma apreensão que os mate. Mas as apreensões acontecem no córtice, na parte superior do cérebro, e em processos desustentação como respirando são controlados em outro lugar inteiramente: o brainstem, a parte do fundo mesma do cérebro que conecta à medula espinal. As duas partes do cérebro são bastante distantes de se.

“Está como, se a apreensão está em New York, o brainstem está em San Francisco,” Mulkey diz.

Muitos neurologistas argumentem que uma apreensão particularmente ruim pode viajar para baixo através do cérebro do córtice ao brainstem para causar o mau funcionamento da respiração ou da pulsação do coração, e aquele é o que mata em SUDEP. Mas Mulkey não o compra. Os povos morrem de SUDEP sem ter uma apreensão óbvia, e os pacientes da epilepsia podem ter problemas de respiração na ausência das apreensões.

Em lugar de, Mulkey e seus colegas, alunos diplomados Fu-Shan Kuo e Colin claramente, quiseram saber se havia uma base genética para SUDEP. Talvez a mesma mutação genética que causa as apreensões igualmente interrompe as pilhas no brainstem que controlam a respiração.

Kuo aumentou ratos com a mutação humana para um formulário severo da síndrome chamada epilepsia de Dravet. A síndrome de Dravet é causada por mutações em um gene que dê forma aos canais através de que o sódio se move dentro e fora das pilhas no cérebro. Se os canais do sódio não funcionam correctamente, as pilhas podem obter sobreexcitadas. O um overexcitement da pilha pode viajar através do cérebro como a histeria através de um estádio aglomerado, stampeding em uma apreensão.

O gene transformado na síndrome de Dravet é chamado o gene 1a do canal do sódio, ou o Scn1a. Considerou um super-culpado para a epilepsia, com as mais de 1.200 mutações diferentes de Scn1a identificadas. A severidade da epilepsia causada por Scn1a depende sobre se a mutação causa a perda parcial ou completa da função do canal do sódio. A mutação de Dravet está no fim severo do espectro. Os povos com síndrome de Dravet tendem a ter apreensões dramáticas, agravadas pelo tempo quente, e a síndrome é muito dura de controlar com medicamentações antiepilépticas. SUDEP é triste uma maneira freqüente para povos com síndrome de Dravet de morrer.

Há uma parte um tanto paradoxal da síndrome de Dravet, demasiado: esta mutação de Scn1a faz os canais do sódio menos activos, não mais. Em vez de fazer pilhas overactive, fá-las underactive. Mas há uma captura. Esta mutação afecta na maior parte pilhas inibitórios - isto é, pilhas responsável de acalmar o cérebro para baixo. São os leões-de-chácara do estádio, por assim dizer. E se os leões-de-chácara estão adormecidos no trabalho, os neurônios sobreexcitados enlatam o debandada desinibido.

Para compreender como este pôde conduzir a SUDEP, Kuo quis testar duas coisas: primeiramente, se os ratos com a mutação da síndrome de Dravet mostram problemas de respiração e morrem prematuramente de SUDEP, e em segundo, se as pilhas na parte do brainstem dos ratos que controla a respiração eram normais ou estiveram molestadas de algum modo pela mutação.

A primeira pergunta foi respondida rapidamente: os ratos com síndrome de Dravet tiveram as apreensões ruins que se tornaram mais severas quando os ratos obtiveram quentes, exactamente como seres humanos com síndrome de Dravet. Tenderam a morrer muito novo, de um modo similar a SUDEP; nenhuns viveram muito após três semanas.

A segunda pergunta tomou mais por muito tempo à resposta, mas havia os indícios adiantados que Kuo e Mulkey estavam ligada a algo. Os ratos com síndrome de Dravet tiveram a respiração desorganizado. Tenderam ao hypoventilate (respire demasiado pouco) sem razão aparente às vezes. Outras vezes teriam apnéias longas, ou pausas entre respirações. E estes ratos não respiraram mais em resposta aos níveis altos no ar, seres humanos do dióxido de carbono da maneira e os ratos normais fazem.

“Nós sentimos que nosso modelo reflectia a condição humana,” Mulkey realmente bom dizemos.

O passo seguinte era olhar os brainstems dos ratos e considerar realmente se algo era errado.

Quando Kuo zumbiu dentro da parte do brainstem que controla a respiração, viu que as pilhas inibitórios - leões-de-chácara do estádio do brainstem - eram definida menos activas do que eles deve ter sido. Isto conduziu os neurônios excitatory para executar selvagem, e diz constantemente a parte do cérebro que gera o ritmo de respiração para empurrar mais rapidamente. Mas não deve isto conduzir à respiração aumentada, não parando?

Há definida algo erradamente com o circuito de respiração no brainstem nestes ratos, mas Mulkey e Kuo não podem localizar o problema exacto. Assim estão ainda no caso. Os passos seguintes serão olhar os ratos que expressam somente a mutação de Scn1a no brainstem ou somente no córtice, e consideram se igualmente têm problemas. Se os ratos com uma mutação no córtice mas não no brainstem não têm SUDEP, aquele argumentiria contra “apreensão que desce do córtice a hipótese ao brainstem”. Os pesquisadores igualmente planeiam em olhar outras peças do circuito de respiração para ver demasiado se outras peças foram haywire. Eventualmente, esperam identificar um actor importante que possa ser acalmado - ou incitado - para impedir que o sistema de respiração divida, e salvar finalmente as vidas dos povos com epilepsia.

Source:
Journal reference:

Mulkey, D. et al. (2019) Disordered breathing in a mouse model of Dravet syndrome. eLife. doi.org/10.7554/eLife.43387.