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El gen malo se asoció a muerte súbita en epilepsia y problemas de respiración

En muerte súbita en epilepsia, la gente para el respirar sin motivo aparente y muere. Ahora, un grupo de los neurólogos de UConn tiene un avance en cuanto a porqué, ella denuncia en el eLife del gorrón.

La gente con epilepsia tiene una alta tasa de mortalidad, pero es misteriosa.”

Dan Mulkey, neurólogo en la fisiología de UConn y el departamento de la neurobiología

Más de uno de cada 1.000 personas con epilepsia muere cada año de qué se llama muerte inesperada súbita en la epilepsia (SUDEP). Nadie sabe por qué.

La explicación dada generalmente es que el paciente tenía una captura que les mató. Pero las capturas suceso en la corteza, la capota del cerebro, y procesos de vida-mantenimiento como respirando se controlan en algún otro lugar totalmente: el médula oblonga, la parte inferior misma del cerebro que conecta con la médula espinal. Las dos partes del cerebro son muy distantes de uno a.

“Está como, si la captura está en Nueva York, el médula oblonga está en San Francisco,” Mulkey dice.

Muchos neurólogos sostienen que una captura determinado mala puede viajar hacia abajo a través del cerebro de la corteza al médula oblonga para causar el funcionamiento incorrecto de la respiración o del latido del corazón, y eso es qué mata en SUDEP. Pero Mulkey no lo compra. La gente muere de SUDEP sin tener una captura obvia, y los pacientes de la epilepsia pueden tener problemas de respiración en ausencia de capturas.

En lugar, Mulkey y sus colegas, Fu-Shan Kuo de los estudiantes de tercer ciclo y Colin sin obstrucción, se preguntaban si había una base genética para SUDEP. Quizás la misma mutación genética que causa las capturas también rompe las células en el médula oblonga que controlan la respiración.

Kuo crió ratones con la mutación humana para una forma severa del síndrome llamado epilepsia de Dravet. El síndrome de Dravet es causado por mutaciones en un gen que dé forma los canales a través de los cuales el sodio se mueve dentro y fuera de las células en el cerebro. Si no funcionan los canales del sodio correctamente, las células pueden conseguir sobreexcitadas. La una sobrexcitación de la célula puede viajar a través del cerebro como histeria a través de un estadio apretado, precipitando en una captura.

El gen transformado en el síndrome de Dravet se llama el gen 1a del canal del sodio, o Scn1a. Ha considerado a un estupendo-culpable para la epilepsia, con más de 1.200 diversas mutaciones de Scn1a determinadas. La severidad de la epilepsia causada por Scn1a depende conectado si la mutación causa la baja parcial o completa de la función del canal del sodio. La mutación de Dravet está en el final severo del espectro. La gente con el síndrome de Dravet tiende a hacer capturas dramáticas, exacerbar por el tiempo caliente, y el síndrome es muy duro de controlar con las medicaciones antiepilépticas. SUDEP es tristemente una manera frecuente para la gente con el síndrome de Dravet de morir.

Hay una parte algo paradójica del síndrome de Dravet, también: esta mutación de Scn1a hace los canales del sodio menos activos, no más. En vez de hacer las células activas, las hace underactive. Pero hay un fiador. Esta mutación afecta sobre todo a las células inhibitorias - es decir, células responsable de calmar el cerebro hacia abajo. Son las gorilas del estadio, por así decirlo. Y si las gorilas están dormidas en el trabajo, las neuronas sobreexcitadas pueden precipitar desinhibido.

Para entender cómo éste pudo llevar a SUDEP, Kuo quiso probar dos cosas: primero, si los ratones con la mutación del síndrome de Dravet muestran problemas de respiración y mueren prematuramente de SUDEP, y en segundo lugar, si las células en la parte del médula oblonga de los ratones que controla la respiración eran normales o fueron perturbadas de alguna manera por la mutación.

La primera pregunta fue contestada rápidamente: los ratones con el síndrome de Dravet tenían capturas malas que llegaron a ser más severas cuando los ratones consiguieron calientes, exactamente como seres humanos con el síndrome de Dravet. Tendieron a morir muy joven, de una forma similar a SUDEP; ningunos vivieron mucho más allá de tres semanas.

La segunda pregunta llevó más de largo la respuesta, pero había las pistas tempranas que Kuo y Mulkey estaban prendido algo. Los ratones con el síndrome de Dravet tenían respiración desordenada. Tendieron al hypoventilate (respire demasiado poco) sin motivo aparente a veces. Otras veces tendrían apneas largos, o pausas entre las respiraciones. Y estos ratones no respiraron más en respuesta a los altos niveles en el aire, los seres humanos del dióxido de carbono de la manera y los ratones normales hacen.

“Aserrábamos al hilo que nuestro modelo reflejaba la condición humana,” a Mulkey realmente bueno decimos.

El paso siguiente era observar los médulas oblongas de los ratones y considerar real si algo era incorrecto.

Cuando Kuo empinadura hacia adentro de parte del médula oblonga que controla la respiración, ella vio que las células inhibitorias - las gorilas del estadio del médula oblonga - eran definitivamente menos activas que ellos debe haber sido. Esto llevó las neuronas excitadoras para ejecutar salvaje, e informa constante la parte del cerebro que genera el ritmo de respiración para activar más rápidamente. ¿Pero no debe esto llevar a la respiración creciente, no parando?

Hay definitivamente algo mal con el circuito de respiración en el médula oblonga en estos ratones, pero Mulkey y Kuo no pueden establecer claramente el problema exacto. Todavía están tan en el caso. Los pasos siguientes serán observar los ratones que expresan solamente la mutación de Scn1a en el médula oblonga o solamente en la corteza, y consideran si también tienen problemas. Si los ratones con una mutación en la corteza sino no el médula oblonga no tienen SUDEP, ése discutiría contra “captura que desciende de la corteza la hipótesis al médula oblonga”. Los investigadores también proyectan en observar otras piezas del circuito de respiración para ver si otras piezas han ido sin control, también. Eventual, esperan determinar a un protagonista que pueda ser calmado - o pinchado - para evitar que el sistema de respiración analice, y salvan final las vidas de la gente con epilepsia.

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Journal reference:

Mulkey, D. et al. (2019) Disordered breathing in a mouse model of Dravet syndrome. eLife. doi.org/10.7554/eLife.43387.