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Les scientifiques vérifient les piliers génomiques derrière le passage des coeurs sains à l'insuffisance cardiaque

Des scientifiques vérifiant l'insuffisance cardiaque ont été limités d'étudier le tissu cardiaque malade dans le laboratoire -- tout naturellement, car les gens ne tendent pas à plumer à l'extérieur un coeur sain dans l'intérêt de la recherche. Mais maintenant, les scientifiques avec l'accès aux coeurs inutilisables, pourtant encore sains, de distributeur ont pu vérifier les piliers génomiques derrière le passage des coeurs sains à l'insuffisance cardiaque.

Ce faisant, les chercheurs à l'École de Médecine d'Université de Stanford et leurs collaborateurs ont produit un des premiers plans pour indiquer l'activité et la connectivité de gène pendant que le coeur s'arrêtait.

Euan Ashley, mb ChB, DPhil, professeur de médecine, de génétique et de la science biomédicale de caractéristiques chez Stanford, l'appelle un réseau de gène. Ces réseaux sont, dit-il, apparentés aux réseaux sociaux. « Disons-nous a tracé le lieu du département ressources humaines chez Stanford. Nous pourrions le voir qu'ils tendent à stationner dans le même endroit, à aller au même bureau, et à obtenir le déjeuner dans le même lieu, » avons dit. « Ils rapprochent, et ainsi il peut passablement impliquer qu'ils sont d'une certaine manière associés entre eux. »

La découverte d'un réseau de gène pour l'insuffisance cardiaque est comme celle, seulement au lieu d'observer les mouvements matériels, l'Ashley et ses collaborateurs observés pour des changements d'expression du gène, prêtant l'attention à la façon dont elle change pendant que les coeurs sains se dégénère.

En traçant ces réseaux de gène, le groupe a découvert un gène en particulier qui semble être au centre de l'action. Il semble être hautement branché en insuffisance cardiaque, voulant dire que son activité est assimilée à celle de beaucoup de voisins. Ce qui est bien plus d'exciter, Ashley a dit, est que quand les chercheurs ont désactivé le fonctionnement de ce gène dans des modèles de souris de l'insuffisance cardiaque, les souris ont été protégées et n'ont pas succombé à l'état cardiaque.

Cette étude a une cornière véritablement seule, qui est que nous avons eu précieux, tissu humain sain et nous l'avions l'habitude pour nous dire quelque chose neuve au sujet de la façon dont une maladie se manifeste. Et maintenant un jour nous pourrions même pouvoir traduire cela en demande de règlement. »

Victoria Parikh, DM, instructeur clinique de médicament cardiovasculaire

Un papier fournissant des détails de l'étude sera le 24 juin publié dans des transmissions de nature. Ashley est l'auteur supérieur. Les parts de Parikh aboutissent la profession d'auteur avec Pablo Cordero, PhD, un ancien étudiant de troisième cycle de Stanford.

Rail du passage

L'insuffisance cardiaque n'est pas un état simple, a dit Ashley. Il est plutôt une condition de parapluie qui décrit l'incapacité du coeur de pomper le sang indépendamment de la cause. « Ce pourrait être une crise cardiaque, une origine génétique, hypertension, un problème de soupape ou autre chose entièrement, » il a dit. « Indépendamment de la façon dont le coeur détériore, nous croyons qu'il y a d'un final, la voie classique qui mène éventuel à l'insuffisance cardiaque. »

Maintenant, l'âme des gènes qu'ils ont tracés fournit l'analyse neuve dans la façon dont cette voie dévoile, et lequel les gènes sont essentiels à son activation.

« Peut-être un jour nous pourrons scruter dans une cellule et montre car les réseaux changent activement en temps réel, » il a dit. « Mais en ce moment ce que nous avons est le tissu humain qui est tri de gelé à un instant, et ainsi nous peut employer cela pour regarder quels gènes sont impliqués dans ce procédé. »

Le groupe a prélevé des prélèvements de tissu de plus de 300 coeurs (moitié des coeurs enlevés des patients avec l'insuffisance cardiaque qui obtenaient des transplantations cardiaques et la moitié des coeurs de donneur sain) et a exécuté les tests génomiques pour déterminer l'activité d'expression du gène. Il était essentiel, Ashley a dit, pour avoir les coeurs de donneur sain procurables. « Parfois, pour des raisons logistiques, le coeur d'un donneur n'est pas utilisable pour la greffe, ainsi au lieu de gaspiller ces organes, nous repurposed les pour notre étude. » Merci à une équipe chirurgicale spécifique et multi-institutionnelle qui a travaillé jour et nuit -- parfois se risquant à sortir pendant les heures petites de la nuit -- le groupe a fixé les plus de 100 coeurs sains.

Un objectif neuf

Jusqu'à présent, les études qui comparent la génomique des coeurs sains et de l'insuffisance cardiaque ont eu lieu principalement chez les souris. Mais avec le tissu cardiaque de donneur sain, l'équipe pouvait comparer et contraster l'information génomique aux coeurs humains. Ils ont constaté que moins voies biologiques étaient impliquées dans l'insuffisance cardiaque avec les coeurs sains, mais il y avait plus de gènes impliqués dans ces voies. Elle est presque comme si les cellules « orientaient » leurs efforts, vraisemblablement en tant qu'élément d'un effort ultime pour restabilize le coeur se baissant, a dit Ashley.

Peut-être la plupart de dire, PPP1R3A a eu un des plus grands sauts dans la connectivité de gène pendant le passage à l'insuffisance cardiaque, signifiant qu'il est devenu associé à l'activité de beaucoup d'autres gènes. Et bien qu'il n'ait pas été impliqué en insuffisance cardiaque dans le passé, son rôle semble équiper de certains des sympt40mes, Ashley a dit. La source d'énergie du coeur vient type des acides gras, mais elle commute au glucose quand elle entre dans l'échec. PPP1R3A comme régulateur de central semble raisonnable parce que le gène joue un rôle critique dans le métabolisme du glucose dans des cellules, Ashley a dit.

Ce qui est plus, les mêmes réseaux que les chercheurs aigus à PPP1R3A ont également indiqués des douzaines d'autres interactions neuves de gène pendant l'insuffisance cardiaque.

Ashley et collègues ont confirmé le rôle causal de PPP1R3A en insuffisance cardiaque en vérifiant l'effet du gène -- ou manque s'y rapportant -- dans des modèles de souris d'hypertension. Elle s'est avérée que les souris manquant du gène de PPP1R3A ont mis à jour la fonction cardiaque normale, alors que ceux avec le gène ont succombé à l'insuffisance cardiaque.

« En travers de la population, il y a de beaucoup de gens avec l'hypertension qui n'entrent jamais dans l'insuffisance cardiaque, et il y a une partie qui font, » Ashley a dit. « Nous sommes tri d'imiter cela dans ces études de souris. Si nous pouvions empêcher ce gène d'une certaine manière chez l'homme, nous pourrions potentiellement avoir un médicament thérapeutique qui pourrait protéger des patients contre l'insuffisance cardiaque. »

Source:
Journal reference:

Parikh, V.N. et al. (2019) Pathologic gene network rewiring implicates PPP1R3A as a central regulator in pressure overload heart failure. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-10591-5.