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Gli scienziati studiano le colonne genomiche dietro la transizione dai cuori sani ad infarto

Gli scienziati che studiano l'infarto sono stati limitati a studiare il tessuto malato del cuore in laboratorio -- naturalmente, poichè la gente non tende a cogliere fuori un cuore sano per la ricerca. Ma ora, gli scienziati con accesso ai cuori inutilizzabili, eppure ancora sani, erogatori hanno potuti studiare le colonne genomiche dietro la transizione dai cuori sani ad infarto.

In tal modo, i ricercatori alla scuola di medicina di Stanford University ed i loro collaboratori hanno creato una delle prime mappe per rivelare l'attività e la connettività di gene mentre il cuore ha interrotto.

Euan Ashley, MB ChB, DPhil, professore di medicina, della genetica e di scienza biomedica di dati a Stanford, la chiama una rete del gene. Queste reti, disse, sono analoghe delle reti sociali. “Diciamoci ha rintracciato il luogo del dipartimento di risorse umane a Stanford. Potremmo vederlo che tendono a parcheggiare nella stessa area, a andare allo stesso ufficio ed ad ottenere il pranzo nello stesso luogo,„ abbiamo detto. “Avvicinano ed in modo da può ragionevolmente essere arguito che sono riferite in qualche modo l'un l'altro.„

Il rintracciamento della rete del gene per infarto è come quello, solo invece di sorveglianza i movimenti fisici, Ashley e dei suoi collaboratori guardati per i cambiamenti nell'espressione genica, prestando attenzione a come cambia mentre i cuori sani degenera.

Delineando queste reti del gene, il gruppo ha scoperto un gene in particolare che sembra essere al centro dell'atto. Sembra altamente essere connesso in infarto, significante che la sua attività sia simile a quella di molti vicini. Che cosa è ancor più emozionante, Ashley ha detto, è che quando i ricercatori hanno reso non valida la funzione di questo gene nei modelli del mouse di infarto, i mouse erano protetti e non hanno soccombuto allo stato cardiaco.

Questo studio ha un angolo vero unico, che è che abbiamo avuti prezioso, tessuto umano sano e lo abbiamo usato per dirci qualche cosa di nuovo circa come una malattia si manifesta. Ed ora qualche giorno potremmo anche potere tradurre quello in trattamento.„

Port Victoria Parikh, MD, istruttore clinico di medicina cardiovascolare

Un documento che fornisce i dati dettagliati dello studio sarà pubblicato il 24 giugno nelle comunicazioni della natura. Ashley è l'autore senior. Le azioni di Parikh piombo la condizione di scrittore con Pablo Cordero, il PhD, un ex dottorando di Stanford.

Tenere la carreggiata la transizione

L'infarto non è uno stato semplice, ha detto Ashley. È più simile ad un termine generico che descrive l'incapacità del cuore di pompare il sangue indipendentemente dalla causa. “Potrebbe essere un attacco di cuore, una causa genetica, ipertensione, un problema della valvola o qualcos'altro interamente,„ ha detto. “Indipendentemente da come il cuore si deteriora, crediamo che ci sia uno definitivo, via comune che infine piombo ad infarto.„

Ora, il Web dei geni che hanno mappato sta fornendo la nuova comprensione in come quella via spiega ed in cui i geni sono determinanti per la sua attivazione.

“Forse qualche giorno potremo scrutare in una cella ed orologio poichè le reti attivamente stanno cambiando in tempo reale,„ ha detto. “Ma ora che cosa abbiamo è tessuto umano che è ordinamento del congelato di ad un momento nel tempo ed in modo da noi può usare quello per esaminare quali geni sono compresi in questo trattamento.„

Il gruppo ha prelevato i campioni del tessuto da più di 300 cuori (metà dai cuori eliminati dai pazienti con infarto che stavano ottenendo i trapianti e la metà di cuore dai cuori erogatori sani) ed ha eseguito le prove genomiche per determinare l'attività di espressione genica. Era essenziale, Ashley ha detto, avere i cuori erogatori sani disponibili. “A volte, per le ragioni logistiche, il cuore di un donatore non è utilizzabile per trapianto, in modo da invece di spreco dei questi organi, repurposed loro per il nostro studio.„ Ringraziamenti ad un gruppo chirurgico dedicato e multi-istituzionale che ha lavorato giorno e notte -- a volte avventurandosi fuori nelle ore piccolissime della notte -- il gruppo ha assicurato più di 100 cuori sani.

Un nuovo obiettivo

Fin qui, gli studi che confrontano la genomica dei cuori e dell'infarto in buona salute hanno avuto luogo pricipalmente in mouse. Ma con il tessuto erogatore sano del cuore, il gruppo poteva confrontare e contrapporre le informazioni genomiche nei cuori umani. Hanno trovato che meno vie biologiche sono state comprese in infarto rispetto ai cuori sani, ma c'erano più geni in questione in quelle vie. Sono quasi come se le celle “stessero concentrando„ i loro sforzi, presumibilmente come componente di uno sforzo disperato per restabilize il cuore diminuente, hanno detto Ashley.

Forse la maggior parte del dire, PPP1R3A ha avuto uno di più grandi salti nella connettività del gene durante la transizione ad infarto, significando che è stato associato con l'attività di molti altri geni. E sebbene non sia stato implicato in infarto nel passato, il suo ruolo sembra adattarsi con alcuni dei sintomi, Ashley ha detto. La fonte di energia del cuore viene tipicamente dagli acidi grassi, ma passa a glucosio quando entra in errore. PPP1R3A come regolatore della centrale ha significato perché il gene svolge un ruolo critico nel metabolismo di glucosio all'interno delle celle, Ashley ha detto.

Che cosa è più, le stesse reti che i ricercatori aguzzi a PPP1R3A egualmente hanno risultato dozzine di altre nuove interazioni del gene durante l'infarto.

Ashley ed i colleghi hanno confermato il ruolo causale di PPP1R3A in infarto verificando l'effetto del gene -- o mancanza di ciò -- nei modelli del mouse di ipertensione. È risultato che i mouse che mancano del gene di PPP1R3A hanno mantenuto la funzione normale del cuore, mentre quelli con il gene hanno soccombuto ad infarto.

“Attraverso la popolazione, c'è abbondanza della gente con ipertensione che non entra mai in infarto e ci sono alcuno che faccia,„ Ashley hanno detto. “Siamo ordinamento di imitazione del quello in questi studi del mouse. Se potessimo inibire in qualche modo questo gene in esseri umani, potremmo potenzialmente avere una droga terapeutica che potrebbe proteggere i pazienti da infarto.„

Source:
Journal reference:

Parikh, V.N. et al. (2019) Pathologic gene network rewiring implicates PPP1R3A as a central regulator in pressure overload heart failure. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-10591-5.