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Os cientistas investigam colunas genomic atrás da transição dos corações saudáveis à parada cardíaca

Os cientistas que investigam a parada cardíaca foram limitados a estudar tecido doente do coração no laboratório -- compreensìvel, porque os povos não tendem a arrancar para fora um coração saudável para a pesquisa. Mas agora, os cientistas com acesso aos corações inusáveis, contudo ainda saudáveis, fornecedores puderam investigar as colunas genomic atrás da transição dos corações saudáveis à parada cardíaca.

Em fazê-lo, os pesquisadores na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e seus colaboradores criaram um dos primeiros mapas para revelar a actividade e a conectividade de gene enquanto o coração fechou.

Euan Ashley, MB ChB, DPhil, professor da medicina, da genética e da ciência biomedicável dos dados em Stanford, chama-o uma rede do gene. Estas redes são, disse ele, aparentadas às redes sociais. “Deixe-nos dizer-nos seguiu o lugar do departamento de recursos humanos em Stanford. Nós poderíamos vê-lo que tendem a estacionar na mesma área, a ir ao mesmo escritório, e a obter o almoço no mesmo lugar,” dissemos. “Juntam, e assim que pode-se razoavelmente pressupr que estão relacionados de algum modo entre si.”

Seguir uma rede do gene para a parada cardíaca é como aquele, simplesmente em vez de olhar os movimentos físicos, Ashley e seus colaboradores olhados para mudanças na expressão genética, pagando a atenção a como muda enquanto os corações saudáveis degeneram.

Traçando estas redes do gene, o grupo descobriu um gene em particular que parece estar no centro da acção. Parece ser conectado altamente na parada cardíaca, significando que sua actividade é similar àquela de muitos vizinhos. O que é ainda mais emocionante, Ashley disse, é que quando os pesquisadores desabilitaram a função deste gene em modelos do rato da parada cardíaca, os ratos estiveram protegidos e não sucumbiram à condição cardíaca.

Este estudo tem um ângulo verdadeiramente original, que seja que nós tivemos precioso, tecido humano saudável e nós usamo-lo para dizer-nos algo novo sobre como uma doença manifesta. E agora um dia nós pudemos mesmo poder traduzir isso em um tratamento.”

Victoria Parikh, DM, instrutor clínico da medicina cardiovascular

Um papel que fornece detalhes do estudo será publicado o 24 de junho em comunicações da natureza. Ashley é o autor superior. As partes de Parikh conduzem a autoria com Pablo Cordero, PhD, um aluno diplomado anterior de Stanford.

Seguindo a transição

A parada cardíaca não é uma condição simples, disse Ashley. É mais como um termo do guarda-chuva que descreva a incapacidade do coração bombear o sangue apesar da causa. “Poderia ser um cardíaco de ataque, uma causa genética, uma hipertensão, um problema da válvula ou algo mais inteiramente,” disse. “Apesar de como o coração se deteriora, nós acreditamos que há um final, o caminho comum que conduz finalmente à parada cardíaca.”

Agora, a Web dos genes que traçaram está fornecendo a introspecção nova em como esse caminho se desdobra, e em que os genes são cruciais a sua activação.

“Talvez um dia nós poderemos espreitar em uma pilha e relógio como as redes estão mudando activamente no tempo real,” disse. “Mas agora o que nós temos é o tecido humano que meio é congelado em um momento a tempo, e assim que nós pode usar isso para olhar que genes são envolvidos neste processo.”

O grupo tomou amostras de tecido de mais de 300 corações (metade dos corações removidos dos pacientes com a parada cardíaca que obtinham transplantações e metade de coração dos corações fornecedores saudáveis) e executou testes genomic para determinar a actividade da expressão genética. Era essencial, Ashley disse, ter os corações fornecedores saudáveis disponíveis. “Às vezes, para razões logísticas, o coração de um doador não é útil para a transplantação, assim que em vez de desperdiçar estes órgãos, nós repurposed os para nosso estudo.” Agradecimentos a uma equipe cirúrgica dedicada, multi-institucional que trabalhasse noite e dia -- às vezes arriscando-se para fora nas horas pequeninas da noite -- o grupo fixou mais de 100 corações saudáveis.

Um alvo novo

Até agora, os estudos que comparam a genómica de corações e da parada cardíaca saudáveis ocorreram principalmente nos ratos. Mas com o tecido fornecedor saudável do coração, a equipe podia comparar e contrastar a informação genomic em corações humanos. Encontraram que menos caminhos biológicos estiveram envolvidos na parada cardíaca comparada com os corações saudáveis, mas havia mais genes envolvidos naqueles caminhos. É quase como se as pilhas “focalizavam” seus esforços, presumivelmente como parte de um esforço da último-vala para restabilize o coração de diminuição, disse Ashley.

Talvez a maioria de dizer, PPP1R3A teve um dos pulos os mais grandes na conectividade do gene durante a transição à parada cardíaca, significando que se tornou associado com a actividade de muitos outros genes. E embora não seja implicado na parada cardíaca no passado, seu papel parece caber com os alguns dos sintomas, Ashley disse. A fonte de energia do coração vem tipicamente dos ácidos gordos, mas comuta à glicose quando entra na falha. PPP1R3A como um regulador da central faz o sentido porque o gene joga um papel crítico no metabolismo da glicose dentro das pilhas, Ashley disse.

O que é mais, as mesmas redes que os pesquisadores aguçado a PPP1R3A igualmente giraram acima das dúzias de outras interacções novas do gene durante a parada cardíaca.

Ashley e os colegas confirmaram o papel causal de PPP1R3A na parada cardíaca testando o efeito do gene -- ou falta disso -- em modelos do rato da hipertensão. Despejou que os ratos que faltam o gene de PPP1R3A mantiveram a função normal do coração, visto que aqueles com o gene sucumbiram à parada cardíaca.

“Através da população, há uma abundância dos povos com hipertensão que nunca entram na parada cardíaca, e há algum que faz,” Ashley disse. “Nós meio estamos imitando aquele nestes estudos do rato. Se nós podíamos inibir de algum modo este gene nos seres humanos, nós poderíamos potencial ter uma droga terapêutica que poderia proteger pacientes da parada cardíaca.”

Source:
Journal reference:

Parikh, V.N. et al. (2019) Pathologic gene network rewiring implicates PPP1R3A as a central regulator in pressure overload heart failure. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-10591-5.