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Los científicos investigan pilares genomic detrás de la transición de corazones sanos al paro cardíaco

Han limitado a los científicos que investigaban paro cardíaco a estudiar el tejido enfermo del corazón en el laboratorio -- comprensible, pues la gente no tiende a arrancar fuera un corazón sano por la investigación. Pero ahora, los científicos con el acceso a los corazones inutilizables, con todo aún sanos, dispensadores de aceite han podido investigar los pilares genomic detrás de la transición de corazones sanos al paro cardíaco.

De este modo, los investigadores en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y sus colaboradores han creado uno de los primeros mapas para revelar actividad y conectividad de gen mientras que el corazón cerró.

Euan Ashley, MB ChB, DPhil, profesor de medicina, de la genética y de la ciencia biomédica de los datos en Stanford, la llama una red del gen. Estas redes, él dijo, son relacionadas con las redes sociales. “Digámosnos trazó el lugar del departamento de recursos humanos en Stanford. Podríamos verlo que tienden a estacionar en la misma área, a ir a la misma oficina, y a conseguir el almuerzo en el mismo lugar,” dijimos. “Acercan, y así que puede razonablemente ser deducido que están relacionados de alguna manera el uno al otro.”

El trazado de una red del gen para el paro cardíaco es como ése, sólo en vez de mirar los movimientos físicos, Ashley y a sus colaboradores mirados para los cambios en la expresión génica, prestando la atención a cómo cambia mientras que degeneran los corazones sanos.

Delineando estas redes del gen, el grupo ha descubierto un gen particularmente que parece estar en el centro de la acción. Aparece ser conectado altamente en el paro cardíaco, significando que su actividad es similar a la de muchos vecinos. Cuál es aún más emocionante, Ashley dijo, es que cuando los investigadores incapacitaron la función de este gen en modelos del ratón del paro cardíaco, los ratones fueron protegidos y no sucumbieron a la condición cardiaca.

Este estudio tiene un ángulo verdaderamente único, que es que teníamos precioso, tejido humano sano y lo utilizamos para informarnos algo nuevo sobre cómo una enfermedad manifiesta. Y puede ser que incluso poder algún día ahora traducir eso a un tratamiento.”

Victoria Parikh, Doctor en Medicina, instructor clínico del remedio cardiovascular

Un papel que ofrece los detalles del estudio será publicado el 24 de junio en comunicaciones de la naturaleza. Ashley es el autor mayor. Las partes de Parikh llevan profesión de escritor con Pablo Cordero, doctorado, estudiante de tercer ciclo anterior de Stanford.

Búsqueda de la transición

El paro cardíaco no es una condición simple, dijo a Ashley. Está más bién un término de la sombrilla que describa la incapacidad del corazón para bombear sangre sin importar la causa. “Podría ser un ataque del corazón, una causa genética, una tensión arterial alta, un problema de la válvula o algo más totalmente,” él dijo. “Sin importar cómo el corazón deteriora, creemos que hay uno final, el camino común que lleva final al paro cardíaco.”

Ahora, la membrana de los genes que han correlacionado está ofreciendo nuevo discernimiento en cómo ese camino revela, y que son cruciales los genes a su activación.

“Podremos quizá algún día mirar en una célula y vigilancia como las redes están cambiando activamente en tiempo real,” él dijo. “Pero ahora qué tenemos es el tejido humano que es clase de congelado en un momento a tiempo, y así que nosotros puede utilizar eso para observar qué genes están implicados en este proceso.”

El grupo recogió muestras de tejido de más de 300 corazones (mitad de los corazones quitados de los pacientes con paro cardíaco que conseguían trasplantes y mitad de corazón de corazones dispensadores de aceite sanos) y funcionó con pruebas genomic para determinar actividad de la expresión génica. Era esencial, Ashley dijo, tener los corazones dispensadores de aceite sanos disponibles. “A veces, por razones logísticas, el corazón de un donante no es usable para el trasplante, así que en vez de perder estos órganos, repurposed los para nuestro estudio.” Gracias a las personas quirúrgicas dedicadas, multi-institucionales que trabajaron noche y día -- a veces aventurando fuera sobre las horas pequenitas de noche -- el grupo aseguró más de 100 corazones sanos.

Un nuevo objetivo

Hasta la fecha, los estudios que comparan la genómica de corazones y del paro cardíaco sanos han ocurrido principal en ratones. Pero con el tejido dispensador de aceite sano del corazón, las personas podían comparar y poner en contraste la información genomic en corazones humanos. Encontraron que menos caminos biológicos estuvieron implicados en el paro cardíaco comparado con los corazones sanos, pero había más genes implicados en esos caminos. Casi está como si las células “enfocaran” sus esfuerzos, probablemente como parte de un esfuerzo desesperado de restabilize el corazón decreciente, dijo a Ashley.

Quizás la mayoría del informar, PPP1R3A tenía uno de los saltos más grandes en conectividad del gen durante la transición al paro cardíaco, significando que llegó a ser asociado con la actividad de muchos otros genes. Y aunque no se haya implicado en paro cardíaco en el pasado, su papel parece ajustar con algunos de los síntomas, Ashley dijo. La fuente de la energía del corazón viene típicamente de los ácidos grasos, pero cambia a la glucosa cuando entra falla. PPP1R3A como regulador de la central tiene sentido porque el gen desempeña un papel crítico en el metabolismo de la glucosa dentro de las células, Ashley dijo.

Cuál es más, las mismas redes que los investigadores acentuados a PPP1R3A también giraron encima de docenas de otras nuevas acciones recíprocas del gen durante paro cardíaco.

Ashley y los colegas confirmaron papel causal de PPP1R3A en paro cardíaco probando el efecto del gen -- o falta de eso -- en modelos del ratón de la tensión arterial alta. Resultó que los ratones que faltaban el gen de PPP1R3A mantuvieron la función normal del corazón, mientras que ésos con el gen sucumbieron al paro cardíaco.

“A través de la población, hay un montón de gente con la tensión arterial alta que nunca entre paro cardíaco, y hay algo que lo hace,” Ashley dijo. “Somos clase de imitar eso en estos estudios del ratón. Si podíamos inhibir este gen de alguna manera en seres humanos, podríamos potencialmente tener una droga terapéutica que podría proteger a pacientes contra paro cardíaco.”

Source:
Journal reference:

Parikh, V.N. et al. (2019) Pathologic gene network rewiring implicates PPP1R3A as a central regulator in pressure overload heart failure. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-10591-5.