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Grandes doses de crise traditionnelle de système immunitaire de dent de substance chimiothérapeutique sur des cellules cancéreuses

Plus de 60 ans il y a, pasteurs britanniques Burkitt de Denis de médecin et ses associés a réalisé un de la réussite de signe en médicament de cancer quand elles ont guéri des enfants dans l'Afrique Subsaharienne avec une forme de lymphome en les traitant avec des doses élevées du cyclophosphamide de substance chimiothérapeutique. Maintenant, les chercheurs de Dana-Farber Cancer Institute ont prouvé que la compréhension traditionnelle du mode du médicament de l'action est inachevée.

Dans un papier dans l'édition d'aujourd'hui de la découverte de cancer de tourillon, les chercheurs expliquent que les grandes doses de cyclophosphamide détruisent non seulement des cellules cancéreuses directement, comme a été connu, mais stimulent également une crise de système immunitaire sur les cellules. La découverte résout des questions de longue date au sujet de la façon dont le cyclophosphamide et d'autres alcoylants - parmi les types les plus anciens et les plus très utilisés de chimiothérapie - fonctionnent, et propose une voie nouvelle de susciter une attaque de système immunitaire sur certains cancers.

Nos résultats prouvent que, aux doses élevées, le cyclophosphamide et d'autres alcoylants tremblent la ligne entre la chimiothérapie et l'immunothérapie. Ces découvertes offrent des analyses dans la façon brancher les cellules de système immunitaire principales pour augmenter des traitements existants. »

David Weinstock, DM, auteur supérieur d'étude, Dana-Farber

Le cyclophosphamide était juste le huitième médicament anticancéreux pour écrire le traitement normal quand il a été reconnu par les États-Unis Food and Drug Administration en 1954. C'est devenu un soutien principal du traitement contre le cancer après Burkitt et d'autres ont employé des doses élevées pour guérir des enfants avec ce qui est maintenant connu comme lymphome de Burkitt - qui a eu un taux de mortalité de 100% alors - parfois avec seulement une dose. Le cyclophosphamide et d'autres alcoylants sont maintenant employés aux doses inférieures pour traiter beaucoup de types de cancer, y compris le sein, ovarien, et les cancers pédiatriques.

Les alcoylants fonctionnent à côté de fixer les groupes alcoyle appelés de composantes chimiques à l'ADN des cellules cancéreuses, menant aux interruptions dans la molécule d'ADN. Les dégâts minent la capacité des cellules de reproduire leur ADN et, éventuel, de se diviser.

Au cours des années, les indices ont apparu qu'il y a plus à l'efficacité des médicaments que l'ADN endommageant. Chercheurs découverts, par exemple, que tandis que les doses élevées sont beaucoup plus efficaces contre certains cancers que bas des doses, ils infligent la quantité à peu près identique des dégâts d'ADN, proposant qu'autre chose entre dans le jeu aux doses élevées. Caractéristiques sporadiques indiquées le système immunitaire.

Un autre indice est venu des études de pathologie de tissu de lymphome de Burkitt. Le « lymphome de Burkitt et d'autres lymphomes de haut grade avec des réarrangements dans le gène de MYC ont « un ciel étoilé » apparence sous le microscope, avec un grand nombre de macrophages [un type de cellule de système immunitaire] dispersés parmi les cellules de lymphome, » Weinstock ont marqué à nouveau.

Dans l'étude neuve, les chercheurs se sont concentrés sur l'effet des doses élevées de cyclophosphamide sur des macrophages - les cellules qui, dans les bonnes conditions, mangent les cellules infectées ou les cellules en cours de mourir. Dans des modèles de souris implantés avec le tissu humain de lymphome, les chercheurs ont prouvé que des doses élevées du médicament, mais des doses non normales, cellules tumorales endommagées d'une manière dont a sévèrement souligné les cellules de lymphome. Les cellules chargées ont répondu en sécrétant des cytokines, les substances qui rassemblent des macrophages pour manger les cellules tumorales.

Les chercheurs ont analysé des milliers de ces macrophages pour déterminer quels gènes étaient en activité, ou les ont exprimé, en chacun d'eux. Ils ont constaté qu'un sous-ensemble, qui exprime les protéines CD36 et FcgRIV, a un appétit particulièrement vorace pour les cellules chargées de lymphome. « Superbe-macrophages aboubés, » ils dévorent des cellules de lymphome, Weinstock a dit.

Bien que les doses élevées du cyclophosphamide et d'autres alcoylants puissent être trop toxiques pour des patients présentant les maladies autres que le lymphome de Burkitt, les chercheurs vérifient les agents qui imitent leur capacité de charger des cellules cancéreuses, mais avec des effets secondaires plus doux.

Les découvertes peuvent être particulièrement appropriées pour la demande de règlement des lymphomes « coup double », qui sont marqués par leur agressivité et pour un réarrangement dans le gène de MYC, Weinstock ont observé. Les traitements visés manquent actuel pour cette maladie, qui représente six à 10% de grands lymphomes diffus de cellules de B et a généralement des résultats faibles pour des patients.

Source:
Journal reference:

Lossos, C. et al. (2019) Mechanisms of Lymphoma Clearance Induced by High-Dose Alkylating Agents. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1393