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Grandi dosi dell'attacco tradizionale del sistema immunitario del dente cilindrico della droga di chemioterapia alle cellule tumorali

Più di 60 anni fa, i pastori britannici Burkitt di Denis del medico ed i suoi soci ha raggiunto uno dei successi del segnale nella medicina del cancro quando essi bambini essiccati in Africa Subsahariana con un modulo di linfoma trattandoli con le dosi elevate della ciclofosfoammide della droga della chemioterapia. Ora, i ricercatori di Dana-Farber Cancer Institute hanno indicato che la comprensione tradizionale del modo della droga di atto è incompleta.

In un documento nell'odierna emissione della scoperta del Cancro del giornale, i ricercatori dimostrano che le grandi dosi di ciclofosfoammide non solo uccidono direttamente le cellule tumorali, come è stato conosciuto, ma egualmente stimolano un attacco del sistema immunitario alle celle. La scoperta risolve le domande di lunga durata circa come la ciclofosfoammide ed altri agenti d'alchilazione - fra i più vecchi e tipi più ampiamente usati di chemioterapie - funzionano e suggerisce un modo novello di accensione del colpo del sistema immunitario su determinati cancri.

I nostri risultati indicano che, alle dosi elevate, la ciclofosfoammide ed altri agenti d'alchilazione offuscano la riga fra la chemioterapia e l'immunoterapia. Questi risultati offrono le comprensioni in come inserire le celle di sistema immunitario chiave per aumentare le terapie attuali.„

David Weinstock, MD, studia l'autore senior, Dana-Farber

La ciclofosfoammide era appena l'ottava droga anticancro per entrare nella terapia standard quando è stata approvata dagli Stati Uniti Food and Drug Administration nel 1954. Si è trasformato in in un sostegno di trattamento del cancro dopo Burkitt ed altri hanno usato le dosi elevate per fare maturare i bambini con che cosa ora è conosciuto a volte come linfoma di Burkitt - che ha avuto allora un tasso di mortalità di 100% - con soltanto una dose. La ciclofosfoammide ed altri agenti d'alchilazione ora sono usati alle dosi più basse per trattare molti tipi di cancri, compreso il petto, ovarico ed i cancri pediatrici.

Gli agenti d'alchilazione funzionano fissando le componenti chimiche chiamate gruppo alchile al DNA delle cellule tumorali, piombo irrompe la molecola del DNA. Il danno insidia la capacità delle cellule di duplicare il loro DNA e, infine, di dividersi.

Nel corso degli anni, le bugne sono emerso che ci sono più all'efficacia delle droghe che il DNA danneggiante. Ricercatori scoperti, per esempio, che mentre le dosi elevate sono molto più efficaci contro determinati cancri che in basso le dosi, infliggono la quantità circa lo stesso di danno del DNA, suggerente che il qualcos'altro entri in gioco alle dosi elevate. Dati sporadici indicati il sistema immunitario.

Un'altra bugna è venuto dagli studi di patologia del tessuto di linfoma di Burkitt. “Il linfoma di Burkitt ed altri linfomi di prima scelta con le riorganizzazioni nel gene di MYC hanno “un cielo stellato„ l'aspetto sotto il microscopio, con tantissimi macrofagi [un tipo di cella di sistema immunitario] dispersi fra le celle di linfoma,„ Weinstock hanno rilevato.

Nel nuovo studio, ricercatori messi a fuoco sull'effetto delle dosi elevate di ciclofosfoammide sui macrofagi - celle che, nelle condizioni buone, mangiano le celle infettate o le celle nel corso della morte. Nei modelli del mouse impiantati con il tessuto umano di linfoma, i ricercatori hanno indicato che dosi elevate della droga, ma dosi non normali, celle nocive del tumore in un modo che ha sollecitato severamente le celle di linfoma. Le celle sollecitate hanno risposto secernendo le citochine, sostanze che radunano i macrofagi per mangiare le celle del tumore.

I ricercatori hanno analizzato migliaia di questi macrofagi per determinare quali geni erano attivi, o hanno espresso, in ciascuno di loro. Hanno trovato che l'un sottoinsieme, che esprime le proteine CD36 e FcgRIV, ha un appetito particolarmente vorace per le celle sollecitate di linfoma. “Super-macrofagi definiti,„ divorano le celle di linfoma, Weinstock ha detto.

Sebbene le dosi elevate di ciclofosfoammide ed altri agenti d'alchilazione possano essere troppo tossici per i pazienti con le malattie all'infuori di linfoma di Burkitt, i ricercatori stanno studiando gli agenti che imitano la loro capacità di sollecitare le cellule tumorali, ma con gli effetti secondari più delicati.

I risultati possono essere particolarmente pertinenti per il trattamento dai dei linfomi “colpiti doppio„, che sono tracciati dalla loro aggressività e per una riorganizzazione nel gene di MYC, Weinstock hanno osservato. Le terapie mirate a corrente stanno mancando di per questa malattia, che rappresenta sei - 10% di grandi linfomi diffusi del linfocita B e generalmente ha risultati difficili per i pazienti.

Source:
Journal reference:

Lossos, C. et al. (2019) Mechanisms of Lymphoma Clearance Induced by High-Dose Alkylating Agents. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1393