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Grandes doses do ataque tradicional do sistema imunitário do dente recto da droga da quimioterapia em células cancerosas

Mais de 60 anos há, ministros britânicos Burkitt de Denis do médico e seus associados conseguiu um dos sucessos do sinal na medicina do cancro quando curaram crianças em África subsariana com um formulário do linfoma tratando as com as doses altas do cyclophosphamide da droga da quimioterapia. Agora, os pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute mostraram que a compreensão tradicional do modo da droga de acção está incompleta.

Em um papel na introdução de hoje da descoberta do cancro do jornal, os pesquisadores demonstram que as grandes doses do cyclophosphamide matam não somente células cancerosas directamente, como foi sabido, mas igualmente spur um ataque do sistema imunitário nas pilhas. A descoberta resolve perguntas de longa data sobre como o cyclophosphamide e outros agentes alkylating - entre os tipos os mais velhos e os mais amplamente utilizados de quimioterapia - trabalham, e sugere uma maneira nova de acender uma greve do sistema imunitário em determinados cancros.

Nossos resultados mostram que, em doses altas, o cyclophosphamide e outros agentes alkylating borram a linha entre a quimioterapia e a imunoterapia. Estes resultados oferecem introspecções em como ligar as pilhas de sistema imunitário chaves para aumentar terapias existentes.”

David Weinstock, DM, estuda o autor superior, Dana-Farber

O Cyclophosphamide era apenas a oitava droga anticancerosa para incorporar a terapia padrão quando foi aprovado pelos E.U. Food and Drug Administration em 1954. Transformou-se um essencial do tratamento contra o cancro após Burkitt e outro usou doses altas para curar crianças com o que é sabido agora como o linfoma de Burkitt - que teve uma taxa de mortalidade de 100% naquele tempo - às vezes com somente uma dose. O Cyclophosphamide e outros agentes alkylating são usados agora em umas mais baixas doses para tratar muitos tipos de cancro, incluindo o peito, ovariano, e cancros pediatras.

Os agentes Alkylating trabalham anexando os componentes químicos chamados grupos de alkyl ao ADN das células cancerosas, conduzindo às rupturas na molécula do ADN. O dano mina a capacidade das pilhas para duplicar seu ADN e, finalmente, para dividir-se.

Ao longo dos anos, os indícios emergiram que há mais à eficácia das drogas do que o ADN de danificação. Pesquisadores descobertos, por exemplo, que quando as doses altas forem muito mais eficazes contra determinados cancros do que baixo doses, impor uma quantidade mais ou menos idêntica de dano do ADN, sugerindo que algo entre mais o jogo em doses altas. Dados esporádicos aguçado ao sistema imunitário.

Um outro indício veio dos estudos da patologia do tecido do linfoma de Burkitt. De “o linfoma Burkitt e outros linfomas de primeira qualidade com rearranjos no gene de MYC têm “um céu estrelado” aparência sob o microscópio, com um grande número macrófagos [um tipo de pilha de sistema imunitário] dispersados entre as pilhas do linfoma,” Weinstock observaram.

No estudo novo, investigador centrados sobre o efeito de doses altas do cyclophosphamide em macrófagos - pilhas que, sob as circunstâncias direitas, comem pilhas contaminadas ou pilhas em processo da morte. Nos modelos do rato implantados com o tecido humano do linfoma, os pesquisadores mostraram que doses altas da droga, mas as doses nao normais, pilhas danificadas do tumor em uma maneira que forçasse severamente as pilhas do linfoma. As pilhas forçadas responderam segregando cytokines, as substâncias que chamam macrófagos para comer as pilhas do tumor.

Os pesquisadores analisaram milhares destes macrófagos para determinar que genes eram activos, ou expressaram-nos, em cada um deles. Encontraram que um subconjunto, que expressa as proteínas CD36 e FcgRIV, tem um apetite particularmente voraz para pilhas forçadas do linfoma. “Super-macrófagos dublados,” devoram pilhas do linfoma, Weinstock disse.

Embora as doses altas do cyclophosphamide e outros agentes alkylating possam ser demasiado tóxicos para pacientes com doenças diferentes do linfoma de Burkitt, os pesquisadores estão investigando os agentes que imitam sua capacidade para forçar células cancerosas, mas com efeitos secundários mais suaves.

Os resultados podem ser especialmente relevantes para o tratamento dos linfomas da “dobro-batida”, que são marcados por sua agressividade e para um rearranjo no gene de MYC, Weinstock observaram. As terapias visadas estão faltando actualmente para esta doença, que esclarece seis a 10% de grandes linfomas difusos da pilha de B e tem geralmente resultados deficientes para pacientes.

Source:
Journal reference:

Lossos, C. et al. (2019) Mechanisms of Lymphoma Clearance Induced by High-Dose Alkylating Agents. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1393