Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Dosis grandes del ataque tradicional del sistema inmune de la espuela de la droga de la quimioterapia contra las células cancerosas

Más de 60 años hace, los párrocos británicos Burkitt de Denis del médico y sus socios logró uno de los éxitos de la señal en remedio del cáncer cuando curaron a niños en África subsahariana con una forma del linfoma tratándolos con las altas dosis del ciclofosfamida de la droga de la quimioterapia. Ahora, los investigadores del Dana-Farber Cancer Institute han mostrado que la comprensión tradicional de la manera de la droga de la acción es incompleta.

En un papel en la aplicación de hoy el descubrimiento del cáncer del gorrón, los investigadores demuestran que las dosis grandes del ciclofosfamida no sólo matan a las células cancerosas directamente, como se ha sabido, pero también estimulan un ataque del sistema inmune contra las células. El descubrimiento resuelve prolongadas preguntas sobre cómo el ciclofosfamida y otros agentes que alquilizan - entre los más viejos y más ampliamente utilizados tipos de quimioterapia - trabajan, y sugiere una manera nueva de chispear una huelga del sistema inmune en ciertos cánceres.

Nuestros resultados muestran que, en las altas dosis, el ciclofosfamida y otros agentes que alquilizan enmascaran la línea entre la quimioterapia y la inmunoterapia. Estas conclusión ofrecen discernimientos en cómo encender las células dominantes del sistema inmune para aumentar terapias existentes.”

David Weinstock, Doctor en Medicina, estudia al autor mayor, Dana-Farber

El ciclofosfamida era apenas la octava droga anticáncer para incorporar terapia estándar cuando fue aprobado por los E.E.U.U. Food and Drug Administration en 1954. Se convirtió en un apoyo principal del tratamiento contra el cáncer después de Burkitt y otros utilizaron altas dosis para curar a niños con qué ahora se conoce como linfoma de Burkitt - que tenía una tasa de mortalidad del 100% en ese entonces - a veces con solamente una dosis. Ahora utilizan el ciclofosfamida y a otros agentes que alquilizan en dosis más inferiores para tratar muchos tipos de cáncer, incluyendo el pecho, ovárico, y cánceres pediátricos.

Los agentes que alquilizan trabajan sujetando los componentes químicos llamados los grupos alkílicos a la DNA de las células cancerosas, llevando a los interruptores en la molécula de la DNA. El daño mina la capacidad de las células de duplicar su DNA y, final, de dividir.

A lo largo de los años, las pistas emergieron que hay más a la eficacia de las drogas que la DNA dañina. Investigadores descubiertos, por ejemplo, que mientras que las altas dosis son mucho más efectivas contra ciertos cánceres que bajo dosis, infligen la cantidad casi igual de daño de la DNA, sugiriendo que el algo más entra en el juego en las altas dosis. Datos esporádicos apuntados al sistema inmune.

Otra pista vino de estudios de la patología del tejido del linfoma de Burkitt. El “linfoma de Burkitt y otros linfomas de alto grado con los cambios en el gen de MYC tienen “un cielo estrellado” aspecto bajo el microscopio, con un gran número de macrófagos [un tipo de célula del sistema inmune] dispersos entre las células del linfoma,” Weinstock comentaron.

En el nuevo estudio, investigadores centrados en el efecto de altas dosis del ciclofosfamida sobre los macrófagos - células que, bajo condiciones apropiadas, comen las células infectadas o las células en curso de muerte. En los modelos del ratón implantados con el tejido humano del linfoma, los investigadores mostraron que las altas dosis de la droga, pero las dosis no normales, células dañadas del tumor de una manera que esfuerzo seriamente las células del linfoma. Las células esfuerzo respondieron secretando los cytokines, las substancias que convocan a macrófagos para comer las células del tumor.

Los investigadores analizaban millares de estos macrófagos para determinar qué genes eran activos, o los expresaron, en cada uno de ellos. Encontraron que un subconjunto, que expresa las proteínas CD36 y FcgRIV, tiene un apetito determinado voraz para las células esfuerzo del linfoma. “Estupendo-macrófagos aparados,” devoran las células del linfoma, Weinstock dijo.

Aunque las altas dosis del ciclofosfamida y otros agentes que alquilizan puedan ser demasiado tóxicos para los pacientes con enfermedades con excepción del linfoma de Burkitt, los investigadores están investigando los agentes que imitan su capacidad de esfuerzo a las células cancerosas, pero con efectos secundarios más suaves.

Las conclusión pueden ser especialmente relevantes para el tratamiento de los linfomas del “doble-golpe”, que son marcados por su agresividad y para un cambio en el gen de MYC, Weinstock observaron. Las terapias apuntadas están faltando actualmente para esta enfermedad, que explica seis al 10% de linfomas grandes difusos del linfocito B y tiene generalmente resultados pobres para los pacientes.

Source:
Journal reference:

Lossos, C. et al. (2019) Mechanisms of Lymphoma Clearance Induced by High-Dose Alkylating Agents. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1393