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I ricercatori determinano le interazioni atomiche che stabilizzano le proteine fase-cambianti

La maggior parte delle proteine ben esaminate nei nostri organismi sono come metallo; alcuni possono deformare facilmente, come lamina ed altri sono rigidi, come le travi di acciaio, ma hanno tipicamente una struttura solida e ben definita. Molte altre proteine essenziali sono più simile all'acqua -- capace di cambiare fase da liquido a ghiaccio solido.

Una di queste proteine fase-cambianti importanti è chiamata FUS. In celle in buona salute, opzioni di FUS fra la fluttuazione diffuso e la condensazione nelle goccioline liquide con altre proteine per fare, modificare e consegnare le cianografie per produzione della proteina. Tuttavia, FUS egualmente ha una fase del cumulo o„ “solida che è stata trovata qualche gente con i casi severi della sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e di un tipo di demenza frontotemporal chiamata demenza.

Un gruppo dei ricercatori piombo da Nicolas Fawzi, un professore associato nel dipartimento di farmacologia, della fisiologia e della biotecnologia molecolari alla Brown University, ha usato una combinazione di tecniche per determinare le interazioni atomiche che stabilizzano il liquido, eppure “ha condensato„ la fase di FUS.

Che cosa vogliamo capire è i dettagli atomici di queste interazioni in modo che conosciamo che genere di trattamenti sarebbe importante per ALS ed altre malattie. In primo luogo dobbiamo conoscere le differenze strutturali fra il modulo normale ed il modulo di malattia, in modo da conosciamo dove mettere in una chiave per fermarla. Non possiamo progettare una droga per legare a qualcosa quando non conosciamo a che cosa assomiglia.„

Nicolas Fawzi, autore Co-Corrispondente, affiliato con l'istituto di Carney per scienza di cervello

I risultati sono stati pubblicati lunedì 1 luglio, nella biologia strutturale e molecolare della natura del giornale.

Fawzi ha detto che potete pensare alle goccioline liquide condensate FUS può formare piuttosto all'interno delle celle come come la condensazione quella i moduli su un vetro a freddo un giorno umido. Sia le goccioline di acqua che l'aria umida contengono le molecole di acqua che, ma hanno luogo nelle fasi distinte.

Oltre alla sua implicazione nel ALS -- Lou Gehrig's Disease comunemente chiamato -- la regione disordinata di FUS è conosciuta per essere associata con alcuni tipi di cancri compreso il sarcoma di Ewing, Fawzi ha detto. Infatti, l'acronimo FUS corrisponde al fuso a in sarcoma.

Facendo uso di una combinazione di spettroscopia a risonanza magnetica (NMR) nucleare, di spettroscopia di Raman e di modellistica di calcolo, il gruppo di Fawzi compreso lo studente di laurea marrone Anastasia Murthy, l'autore principale sullo studio, trovato che le interazioni fra una regione disordinata di FUS nelle goccioline liquide condensate sono abbastanza varie e dinamiche, ha detto. FUS non forma alcuni elementi strutturali tradizionali. Tuttavia, interazioni atomiche multiple -- compreso quelli si è formato dagli amminoacidi specifici all'interno della proteina, vale a dire glutamina e tirosina -- mantenga la natura condensata eppure disordinata di FUS.

La conoscenza di queste interazioni molecolari -- quale sono distinti dalle interazioni nella fase aggregata neurodegeneration-associata -- la forza qualche giorno sarà usata per guidare lo sviluppo di terapeutica che l'aggregazione malattia-associata più posteriore o supporta le interazioni di fase condensate normale.

Ulteriormente, la combinazione di gruppo di Fawzi di tecniche usato per scoprire le interazioni atomiche di FUS potrebbe essere usata da altri scienziati che studiano le proteine intrinsecamente disordinate che egualmente formano il liquido o il solido ha condensato i moduli, quali Huntington, Parkinson, le malattie da prioni ed il tipo il diabete di II oltre a ALS.

“Abbiamo fatto questi esperimenti RMN in un nuovo modo che ha permesso che noi esaminassimo esplicitamente quali atomi in una proteina stanno interagendo con gli atomi in altra proteina di FUS,„ Fawzi ha detto. “Prevedo che la gente cominci fare gli esperimenti come questo perché fornisce più assicurazione e dato dettagliato sui contatti fra le proteine intrinsecamente disordinate. Le proteine disordinate fanno tutti i tipi di cose importanti e realmente non sappiamo funzionano normalmente. Quando vanno male, realmente non conosciamo che cosa sta accendendo.„

Pianificazioni di Fawzi da continuare a studiare FUS. Specificamente, vuole studiare l'intera proteina, non appena la regione intrinsecamente disordinata che era il fuoco primario di questo documento, in provette come pure in celle viventi. Egualmente pianificazione applicare questa combinazione di tecniche per continuare a studiare le interazioni molecolari di altre proteine disordinate neurodegeneration-associate quali hnRNPA2 e TDP-43.

Oltre a Fawzi e a Murthy, altri autori sul documento includono Gregory Dignon, Gül Zerze e Jeetain Mittal dal Lehigh University che ha condotto la modellistica del computer; e Yelena Kan e Sapun Parekh dall'università del Texas ad Austin che piombo la ricerca nella spettroscopia di Raman.

Source:
Journal reference:

Murthy, C. et al. (2019) Molecular interactions underlying liquid−liquid phase separation of the FUS low-complexity domain. Nature Structural and Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-019-0250-x .