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Os pesquisadores determinam as interacções atômicas que estabilizam proteínas fase-em mudança

A maioria das proteínas bem examinadas em nossos corpos são como o metal; alguns podem deformar facilmente, como a folha de alumínio, e outro são rígidos, como vigas de aço, mas têm tipicamente uma estrutura contínua, bem definida. Muitas outras proteínas essenciais são mais como a água -- capaz de mudar a fase do líquido ao gelo contínuo.

Uma destas proteínas fase-em mudança importantes é chamado FUS. Em pilhas saudáveis, os interruptores de FUS entre a flutuação difusamente e a condensação em gotas líquidas com outras proteínas para fazer, editam e entregam os modelos para a produção da proteína. Contudo, FUS igualmente tem uma fase “contínua” ou do agregado que seja encontrada alguns povos com casos severos da esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e de um tipo de demência frontotemporal chamada demência.

Uma equipe dos pesquisadores conduzidos por Nicolas Fawzi, um professor adjunto no departamento da farmacologia, da fisiologia e da biotecnologia moleculars em Brown University, usou uma combinação de técnicas para determinar as interacções atômicas que estabilizam o líquido, contudo “condensou” a fase de FUS.

O que nós queremos compreender é os detalhes atômicos destas interacções de modo que nós saibamos que tipo dos tratamentos seria importante para o ALS e as outras doenças. Primeiramente nós precisamos de conhecer as diferenças estruturais entre o formulário normal e o formulário da doença, assim que nós sabemos aonde pôr em uma chave para pará-la. Nós não podemos projectar uma droga ligar a algo quando nós não conhecemos o que olha como.”

Nicolas Fawzi, autor Co-Correspondente, afiliado com o instituto de Carney para a ciência de cérebro

Os resultados foram publicados segunda-feira 1 de julho, na biologia estrutural e molecular da natureza do jornal.

Fawzi disse que você pode pensar das gotas que líquidas condensadas FUS pode formar dentro das pilhas como um tanto como a condensação essa formulários em um vidro frio em um dia húmido. As gotas de água e o ar húmido contêm moléculas de água, mas realizam-se em fases distintas.

Além do que sua implicação no ALS -- Lou Gehrig's Disease geralmente chamado -- a região desorganizado de FUS é sabida para ser associada com alguns tipos de cancro que incluem o sarcoma de Ewing, Fawzi disse. De facto, o acrônimo FUS representa fundido no Sarcoma.

Usando uma combinação de espectroscopia da ressonância magnética (NMR) nuclear, de espectroscopia de Raman e de modelagem computacional, a equipe de Fawzi que inclui o estudante doutoral Anastasia Murthy de Brown, autor principal no estudo, encontrado que as interacções entre uma região desorganizado de FUS nas gotas líquidas condensadas são bastante variadas e dinâmicas, disse. FUS não forma nenhuns elementos estruturais tradicionais. Contudo, interacções atômicas múltiplas -- incluir aqueles formou por ácidos aminados específicos dentro da proteína, a saber glutamina e tirosina -- mantenha a natureza condensada contudo desorganizado de FUS.

O conhecimento destas interacções moleculars -- quais são distintos das interacções na fase agregada neurodegeneration-associada -- o poder seja usado um dia para guiar a revelação da terapêutica que a agregação doença-associada impedida ou apoia as interacções condensadas normal da fase.

Adicionalmente, a combinação da equipe de Fawzi das técnicas usada para descobrir as interacções atômicas de FUS poderia ser usada por outros cientistas que estudam as proteínas intrìnseca desorganizado que igualmente formam o líquido ou o sólido condensou formulários, tais como Huntington, Parkinson, doenças do prião e tipo diabetes de II além do que o ALS.

“Nós fizemos estas experiências NMR em uma maneira nova que permitisse que nós olhassem explicitamente que átomos em uma proteína estão interagindo com os átomos em uma outra proteína de FUS,” Fawzi dissesse. “Eu espero que os povos começarão fazer experiências como isto porque fornece mais segurança e detalhe nos contactos entre proteínas intrìnseca desorganizado. As proteínas desorganizado fazem todos os tipos de coisas importantes, e nós não sabemos realmente trabalham normalmente. Quando vão mal, nós realmente não conhecemos o que está acontecendo.”

Planos de Fawzi para continuar a estudar FUS. Especificamente, quer estudar a proteína inteira, não apenas a região intrìnseca desorganizado que era o foco preliminar deste papel, em uns tubos de ensaio assim como em pilhas vivas. Igualmente planeia aplicar esta combinação de técnicas para continuar a estudar as interacções moleculars de outras proteínas desorganizado neurodegeneration-associadas tais como hnRNPA2 e TDP-43.

Além do que Fawzi e Murthy, outros autores no papel incluem Gregory Dignon, Gül Zerze e Jeetain Mittal da universidade de Lehigh que conduziu a modelagem do computador; e Yelena Kan e Sapun Parekh da Universidade do Texas em Austin que conduziu a pesquisa da espectroscopia de Raman.

Source:
Journal reference:

Murthy, C. et al. (2019) Molecular interactions underlying liquid−liquid phase separation of the FUS low-complexity domain. Nature Structural and Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-019-0250-x .