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La découverte de mutation génique mène à la demande de règlement nouvelle pour le patient présentant l'état lymphatique sévère

Confronté à un garçon de la préadolescence en douleur et à la lutte de respirer d'un état rare sévère et détériorant, chercheurs à l'hôpital pour enfants de Philadelphie a recensé la mutation génique responsable et a armé cette connaissance pour développer une demande de règlement nouvelle qui a spectaculairement amélioré le problème. Le patient avait été né avec une défectuosité complexe qui a perturbé la circulation du liquide lymphatique dans tout son fuselage.

Un principal généticien et un cardiologue pédiatrique avec des compétences dans des troubles lymphatiques dirigés par Co un effort d'équipe pour traduire la connaissance de la voie biologique affectée en demande de règlement novatrice, repurposing un médicament existant qui a fait se transformer le système lymphatique anormal. Ce résultat inattendu peut former la base d'un traitement neuf pour ce type de circulation lymphatique défectueuse.

Ce cas est un exemple spectaculaire de mettre en application une demande de règlement de médicament de précision pour une maladie rare potentiellement mortelle. Nous avons découvert une mutation de gène responsable dans deux patients, avons recensé un médicament existant qui agit sur la voie de ce gène, prouvé que le médicament détend la condition chez des animaux de laboratoire, et puis avons avec succès soigné le patient originel. »

Étudiez le Chef Hakon Hakonarson, DM, PhD, directeur du centre pour la génomique appliquée à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP)

Hakonarson a collaboré avec le cardiologue pédiatrique Yoav Dori, DM, PhD, du centre novateur pour la représentation et les interventions lymphatiques, basé à la CÔTELETTE. « Notre patient a souffert d'un trouble lymphatique de conduction connu sous le nom de central conduisant l'anomalie lymphatique, » a dit Dori. « La mutation génique a piloté la prolifération excessive des récipients lymphatiques anormaux, menant à la fuite du liquide lymphatique, de l'oedème et des difficultés respiratoires. Puisque nous pouvions au repurpose par médicament existant bloquer les signes entraînant l'accroissement dysregulated, nous avons fait se restructurer les glissières lymphatiques de notre patient dans une anatomie et un fonctionnement plus normaux, et avons spectaculairement amélioré son état. »

Le groupe d'étude publié leurs découvertes en ligne aujourd'hui en médicament de nature.

« Le système lymphatique est parfois appelé « la circulation oubliée, «  » a dit Dori, qui a ajouté que le système lymphatique agit l'un sur l'autre avec le système cardio-vasculaire, absorbant et renvoyant le liquide des tissus de nouveau à la circulation veineuse. Pendant que le liquide lymphatique diffuse par le fuselage, il a un rôle essentiel dans la fonction immunitaire ainsi que le transport de graisse et de protéine. Le flux lymphatique anormal, qui va souvent non disgnostiqué, peut entraîner l'accumulation liquide en poitrine, abdomen ou d'autres tissus, menant à la détresse respiratoire, au gonflement abdominal, et au gonflement sévère des membres ou des tissus.

Daniel était 10 années où il est venu la première fois à son hôpital local en Virginie avec le gonflement dans son intolérance de partie inférieure du corps, de manque du souffle et d'exercice provoquée par un habillage de liquide lymphatique autour de son coeur. « Ceci a avancé soudainement pour Daniel, » a dit sa mère, qui a ajouté qu'il avait été un footballeur compétitif et avait organisé un cours 5K en 25 mn sans n'importe quelle formation. Les médecins ont drainé le liquide, mais lui prolongé pour s'accumuler, et il a été transféré à la CÔTELETTE pour davantage de bilan par l'équipe de lymphatics.

À la CÔTELETTE, l'équipe de lymphatics a bloqué le flux anormal et utilisées d'une façon minimum les techniques invasives pour stabiliser au commencement le problème, mais l'habillage liquide s'est reproduit et a empiré au cours des deux années à venir. Les difficultés respiratoires et le gonflement de Daniel ont empiré, en dépit d'un grand choix d'une façon minimum d'invasif et d'interventions chirurgicales. Le sirolimus, un médicament utilisé généralement en conditions lymphatiques, n'a pas fonctionné. L'équipe de soins manquait d'options et d'état de Daniel prolongés pour détériorer.

Hakonarson, un pulmonologue pédiatrique en plus de sa génétique et compétences de génomique, consultées l'équipe clinique de lymphatics sur le cas de Daniel. « Tous les patients de lymphatics sont maintenant également vus par notre équipe génomique, » a dit Hakonarson, qui a ajouté cela basé sur ce travail, CÔTELETTE augmente maintenant un programme existant dans des anomalies vasculaires complexes qui vérifie les mutations génétiques fondamentales qui nuisent le développement normal du sang ou des récipients lymphatiques.

L'équipe de Hakonarson a exécuté l'ordonnancement entier-exome (WES) sur l'ADN de Daniel dans le but de recenser une origine génétique spécifique pour son état. L'équipe a également fait WES sur l'ADN d'un patient indépendant de jeune adulte, d'un autre centre, avec un état lymphatique sévère. Cet ADN a été enregistré dans un Bureau d'ordre patient. Dans les deux cas, l'ordonnancement a recensé une mutation précédemment non découverte de gain-de-fonctionnement dans le gène d'ARAF. Malheureusement, le patient adulte est mort de cette maladie potentiellement mortelle avant que le traitement expérimental suivant soit devenu procurable.

Les chercheurs ont exploré le fonctionnement de la mutation d'ARAF en l'insérant dans les embryons des zebrafish, un animal fréquemment employé pour modéliser des maladies génétiques. Les zebrafish ont alors développé les glissières lymphatiques anormales assimilées. La prochaine opération était d'employer un médicament appelé un inhibiteur de MEK connu pour agir sur des voies biologiques affectées par ARAF. Le médicament « a sauvé » l'anomalie de structure dans les zebrafish, les faisant développer les récipients lymphatiques normaux.

Les inhibiteurs de MEK sont en général approuvés pour l'usage dans les patients présentant le cancer de la peau, mélanome. Basé sur leurs résultats de zebrafish, Hakonarson et Dori ont consulté M. Jean Belasco de l'équipe d'oncologie de CÔTELETTE, qui est un principal clinicien dans les anomalies vasculaires, et d'un co-auteur d'étude. M. Belasco a obtenu l'autorisation compatissante de la FDA d'employer un trametinib appelé d'inhibiteur de MEK en Daniel.

Dans les deux mois à compter de commencer le traitement expérimental, Daniel respirant s'est amélioré. Trois mois après avoir commencé la demande de règlement, il a eu l'assemblage liquide réduit et pouvait ravaler sur l'oxygène supplémentaire, commencer l'air de marge de man?uvre, et commencer une activité plus matérielle. Un IRM a prouvé que ses récipients lymphatiques se transformaient. Il pouvait cesser d'employer l'oxygène supplémentaire et le passage à l'air de marge de man?uvre. Le gonflement lourd dans des pattes de Daniel a graduellement disparu.

Maintenant 14 années, Daniel a pu reprendre beaucoup d'activités normales, telles que conduire sa bicyclette, jouer au basket-ball, et reprendre d'autres, tel que le grammage formant et aidant à donner des leçons particulières à des camps du football. Sa mère a dit, « juste sur il y a deux ans, Daniel obtenait a mesuré un fauteuil roulant et a dû tutored à l'intérieur des frontières. Maintenant il peut de retour au plein temps d'école et est être en activité avec ses amis. »

Dori et Hakonarson ont indiqué que cette recherche est la première preuve réelle pour la retouche complète d'un système entier d'organe par un médicament, et offrent l'espoir pour beaucoup de patients présentant les troubles lymphatiques assimilés de flux. « Notre travail les exemplifie comment les découvertes génétiques peuvent influencer la catégorie de la maladie et découvrir des demandes de règlement biologiques et de sauvetage nouvelles, » a conclu dans le papier.

Sa mère ajoutée, « aussi difficile que ce procédé de découverte, d'expérimentation et de demande de règlement a été, nous sont si reconnaissante pour la persévérance et la technique de son équipe médicale, en plus de la résilience de Daniel et de l'optimisme. Le fait que le cas de Daniel a le potentiel d'aider innombrable d'autres patients est un côté positif à coup sûr. »

Le financement externe pour cette étude est venu des dons de la famille d'Adele et de Daniel Kubert et d'Aevi Genomic Medicine, Inc. (« Aevi »). Hakonarson est un conseiller scientifique à Aevi et possède des parts à la compagnie. HACHEZ car une institution a investi dans Aevi, retient des capitaux propres à la compagnie et a un positionnement sur son conseil d'administration. Hakonarson et participation de la CÔTELETTE à la recherche liée à Aevi est observé et reconnu par le Comité du conflit d'intérêts de la CÔTELETTE, qui inclut un membre indépendant externe POUR HACHER.

Hakonarson est un chef du programme complexe de frontière des anomalies vasculaires de la CÔTELETTE (CVAFP), lancé cette année à établir sur le programme des anomalies vasculaires du les deux l'hôpital et son programme lymphatique de frontière de représentation et d'interventions. Le CVAFP est conçu pour améliorer des soins cliniques, et branche sur l'infrastructure clinique et génomique considérable de recherches existant dans le centre de lutte contre le cancer et le centre pour la génomique appliquée. Les programmes de la frontière de la CÔTELETTE exemplifient son engagement à combiner les options de demande de règlement les plus avancées avec des découvertes de découverte.

Source:
Journal reference:

Hakonarson, H et al. (2019) ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-019-0479-2.