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La scoperta di mutazione genetica piombo al trattamento novello per il paziente con lo stato linfatico severo

Affrontato ad un ragazzo del preteen nel dolore ed alla lotta respirare da uno stato raro severo e di deterioramento, ricercatori all'ospedale pediatrico di Filadelfia ha identificato la mutazione genetica responsabile ed ha sfruttato quella conoscenza per sviluppare un trattamento novello che ha migliorato drammaticamente il problema. Il paziente era nato con un difetto complesso che ha interrotto la circolazione di liquido linfatico in tutto il suo organismo.

Un genetista principale e un cardiologo pediatrico con competenza nei disordini linfatici guidati co uno sforzo del gruppo per tradurre conoscenza della via biologica commovente in trattamento innovatore, repurposing una droga attuale che ha indotto il sistema linfatico anormale a ricostruirsi. Questo risultato inatteso può costituire la base di nuova terapia per questo tipo di circolazione linfatica difettosa.

Questo caso è un esempio drammatico di applicare un trattamento della medicina di precisione per una malattia rara pericolosa. Abbiamo scoperto una mutazione genetica causativa in due pazienti, abbiamo identificato una droga attuale che agisce sulla via di quel gene, indicata che la droga allevia il termine negli animali da laboratorio e poi con successo abbiamo curato il paziente originale.„

Studi la guida Hakon Hakonarson, il MD, il PhD, Direttore del centro per genomica applicata all'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP)

Hakonarson ha collaborato con il cardiologo pediatrico Yoav Dori, MD, PhD, dal centro innovatore per la rappresentazione e gli interventi linfatici, basato al TAGLIO. “Il nostro paziente ha sofferto da un disordine linfatico della conduzione conosciuto come una centrale che conduce l'anomalia linfatica,„ ha detto Dori. “La mutazione genetica ha determinato la proliferazione incontrollata dei vasi linfatici anormali, piombo alla perdita di liquido linfatico, dell'edema e delle difficoltà respiratorie. Poiché potevamo a repurpose un la droga attuale bloccare i segnali che causano la crescita dysregulated, abbiamo indotto i canali linfatici del nostro paziente a rimodellarci in un'anatomia ed in una funzione più normali e drammaticamente abbiamo migliorato il suo stato.„

Il gruppo di studio ha pubblicato oggi i loro risultati online nella medicina della natura.

“Il sistema linfatico a volte è chiamato “la circolazione dimenticata, “„ ha detto Dori, che ha aggiunto che il sistema linfatico interagisce con l'apparato cardiovascolare, assorbente e restituente il liquido dai tessuti di nuovo alla circolazione venosa. Mentre il liquido linfatico circola attraverso l'organismo, ha un ruolo cruciale nel trasporto immune di funzione come pure del grasso e della proteina. Il flusso linfatico anormale, che va spesso undiagnosed, può causare la capitalizzazione fluida nel torace, in addome o in altri tessuti, piombo all'emergenza respiratoria, al gonfiamento addominale ed al gonfiamento severo degli arti o dei tessuti.

Daniel aveva 10 anni in cui in primo luogo è venuto al suo ospedale locale nella Virginia con il gonfiamento nella sua intolleranza dell'organismo più basso, di dispnea e di esercizio causata da un'accumulazione di liquido linfatico intorno al suo cuore. “Questo ha acceso improvvisamente per Daniel,„ ha detto sua madre, che ha aggiunto che era stato un calciatore non Xerox ed aveva eseguito un corso 5K in 25 minuti senza alcun addestramento. Medici hanno vuotato il liquido, ma ha continuato a accumularsi ed è stato trasferito al TAGLIO per ulteriore valutazione dal gruppo di lymphatics.

Al TAGLIO, il gruppo di lymphatics ha bloccato il flusso anormale ed i metodi dilaganti come minimo usati inizialmente per stabilizzare il problema, ma l'accumulazione fluida ha riprodotto e peggiorato nel corso dei due anni successivi. I problemi respiratori ed il gonfiamento di Daniel hanno peggiorato, malgrado vari interventi come minimo dilaganti e chirurgici. Sirolimus, una droga comunemente usata nelle circostanze linfatiche, non ha funzionato. Il gruppo di cura stava esaurendo le opzioni e lo stato di Daniel ha continuato a deteriorarsi.

Hakonarson, un pulmonologist pediatrico oltre alla sue genetica e competenza di genomica, consultate il gruppo clinico di lymphatics sul caso di Daniel. “Tutti i pazienti di lymphatics ora inoltre sono veduti dal nostro gruppo di genomica,„ ha detto Hakonarson, che ha aggiunto quello basato su questo lavoro, TAGLIO ora sta ampliando un programma attuale nelle anomalie vascolari complesse che studia le mutazioni genetiche di fondo che alterano lo sviluppo normale di sangue o dei vasi linfatici.

Il gruppo di Hakonarson ha realizzato l'intero-exome ordinamento (WES) sul DNA di Daniel allo scopo di identificare una causa genetica specifica per il suo stato. Il gruppo egualmente ha fatto WES su DNA da un giovane paziente adulto indipendente, da un altro centro, con uno stato linfatico severo. Quel DNA è stato memorizzato in una registrazione paziente. In entrambi i casi, l'ordinamento ha identificato una mutazione precedentemente non scoperta di guadagno-de-funzione nel gene di ARAF. Purtroppo, il paziente adulto è morto da questa malattia pericolosa prima che il trattamento sperimentale successivo diventasse disponibile.

I ricercatori hanno esplorato la funzione della mutazione di ARAF inserendola negli embrioni degli zebrafish, un animale usato frequentemente per modellare le malattie genetiche. Gli zebrafish poi hanno sviluppato i simili canali linfatici anormali. Il punto seguente era di usare una droga chiamata un inibitore di MEK conosciuto per agire sulle vie biologiche influenzate da ARAF. La droga “ha salvato„ il difetto strutturale negli zebrafish, inducente li a sviluppare i vasi linfatici normali.

Gli inibitori di MEK sono in genere approvati per uso in pazienti con il cancro di interfaccia, melanoma. Sulla base dei loro risultati di zebrafish, Hakonarson e Dori hanno consultato il Dott. Jean Belasco dal gruppo dell'oncologia di TAGLIO, che è un clinico principale nelle anomalie vascolari e da un co-author di studio. Il Dott. Belasco ha ottenuto l'autorizzazione pietosa da FDA a utilizzare un inibitore di MEK chiamato trametinib in Daniel.

Entro due mesi dopo avere iniziato il trattamento sperimentale, Daniel che respira è migliorato. Tre mesi dopo avere iniziato il trattamento, aveva diminuito la conservazione fluida e poteva ridurre su ossigeno supplementare, iniziare l'aria della stanza di respirazione e cominciare più attività fisica. Un MRI ha indicato che i suoi vasi linfatici stavano ricostruendo. Poteva smettere di usando l'ossigeno supplementare e la transizione all'aria della stanza di respirazione. Il gonfiamento pesante in cosciotti di Daniel è scomparso gradualmente.

Ora 14 anni, Daniel ha potuto riattivare molte attività normali, come la guida della sua bicicletta, il gioco della pallacanestro e prendere altri, quale peso preparante e contribuente a preparare i campi di calcio. Sua madre ha detto, “appena al disopra due anni fa, Daniel stava ottenendo ha misurato per una sedia a rotelle ed ha dovuto essere tutored a casa. Ora può indietro al banco a tempo pieno ed è essere attivo con i suoi amici.„

Dori e Hakonarson hanno detto che questa ricerca è la prima prova reale per la ricostruzione completa di un sistema intero dell'organo da una droga ed offre la speranza per molti pazienti con i simili disordini linfatici di flusso. “Il nostro lavoro li esemplifica come le scoperte genetiche possono urtare la classificazione di malattia e scoprire i trattamenti novelli di salvataggio e biologici,„ ha concluso nel documento.

Sua madre aggiunta, “difficile quanto questo trattamento della scoperta, della sperimentazione e del trattamento è stata, noi è così riconoscente per la perseveranza e l'abilità del suo gruppo di medici, oltre all'elasticità di Daniel ed all'ottimismo. Il fatto che il caso di Daniel ha il potenziale di aiutare innumerevole altri pazienti è di sicuro un lato positivo.„

Il finanziamento esterno per questo studio è venuto dalle donazioni dalla famiglia di Daniel e di Adele Kubert e da Aevi Genomic Medicine, Inc. (“Aevi„). Hakonarson è un Consigliere scientifico a Aevi e possiede le azioni nella società. TAGLI poichè un'istituzione ha investito in Aevi, tiene l'azione ordinaria nella società ed ha un sedile sul suo consiglio d'amministrazione. Hakonarson e la partecipazione del TAGLIO alla ricerca relativa a Aevi è esaminato ed approvato dal comitato del conflitto di interessi del TAGLIO, che comprende un esterno indipendente del membro PER TAGLIARE.

Hakonarson è una guida del programma vascolare complesso di frontiera delle anomalie del TAGLIO (CVAFP), lanciata questo anno da costruire sia sul programma vascolare delle anomalie dell'ospedale che sul suo programma linfatico di frontiera di interventi e della rappresentazione. Il CVAFP è destinato per migliorare la cura clinica e attinge l'estesa infrastruttura clinica e genomica della ricerca che esiste all'interno del centro del Cancro e del centro per genomica applicata. I programmi della frontiera del TAGLIO esemplificano il suo impegno a combinare le opzioni del trattamento più avanzate con le scoperte dell'innovazione.

Source:
Journal reference:

Hakonarson, H et al. (2019) ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-019-0479-2.