A descoberta da mutação genética conduz ao tratamento novo para o paciente com condição linfática severa

Enfrentado com um menino do preteen na dor e o esforço respirar de uma condição rara severa, deteriorando-se, pesquisadores no hospital de crianças de Philadelphfia identificou a mutação genética responsável e aproveitou esse conhecimento para desenvolver um tratamento novo que melhorasse dramàtica o problema. O paciente tinha sido nascido com um defeito complexo que interrompesse a circulação do líquido linfático durante todo seu corpo.

Um geneticista principal e um cardiologista pediatra com experiência em desordens linfáticas co-conduziram um esforço da equipe para traduzir o conhecimento do caminho biológico afetado em um tratamento inovativo, repurposing uma droga existente que fizesse com que o sistema linfático anormal se remodelasse. Este resultado inesperado pode formar a base de uma terapia nova para este tipo de circulação linfática defeituosa.

Este caso é um exemplo dramático de executar um tratamento da medicina da precisão para uma doença rara risco de vida. Nós descobrimos uma mutação genética causal em dois pacientes, identificamos uma droga existente que actuasse no caminho desse gene, mostrada que a droga alivia a condição em animais de laboratório, e então tratamos com sucesso o paciente original.”

Estude o líder Hakon Hakonarson, DM, PhD, director do centro para genómica aplicada no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP)

Hakonarson colaborou com o cardiologista pediatra Yoav Dori, DM, PhD, do centro inovativo para a imagem lactente e intervenções linfáticas, baseado na COSTELETA. “Nosso paciente sofreu de uma desordem linfática da condução conhecida como uma central que conduz a anomalia linfática,” disse Dori. “A mutação genética conduziu proliferação descontrolada de embarcações linfáticas anormais, conduzindo ao escape do líquido linfático, do edema e de dificuldades respiratórias. Porque nós podíamos ao repurpose um droga existente obstruir os sinais que causam o crescimento dysregulated, nós fizemos com que os canais linfáticos do nosso paciente remodelassem-se em uma anatomia e em uma função mais normais, e melhoramos dramàtica sua condição.”

A equipe de estudo publicou seus resultados em linha hoje na medicina da natureza.

“O sistema linfático é chamado às vezes “a circulação esquecida, “” disse Dori, que adicionou que o sistema linfático interage com o sistema cardiovascular, absorvendo e retornando o líquido dos tecidos de volta à circulação venosa. Enquanto o líquido linfático circula através do corpo, tem um papel crucial no transporte imune da função assim como da gordura e da proteína. O fluxo linfático anormal, que vai frequentemente undiagnosed, pode causar a acumulação fluida na caixa, no abdômen ou nos outros tecidos, conduzindo à aflição respiratória, ao inchamento abdominal, e ao inchamento severo dos membros ou dos tecidos.

Daniel tinha 10 anos velho quando veio primeiramente a seu hospital local em Virgínia com inchamento em sua intolerância do corpo inferior, da falta de ar e do exercício causada por um acúmulo do líquido linfático em torno de seu coração. “Isto aproximou-se de repente para Daniel,” disse sua matriz, que adicionou que tinha sido um jogador de futebol competitivo e tinha executado um curso 5K em 25 minutos sem nenhum treinamento. Os doutores drenaram o líquido, mas continuou a acumular, e foi transferido à COSTELETA para uma avaliação mais adicional pela equipe do lymphatics.

Na COSTELETA, a equipe do lymphatics obstruiu o fluxo anormal e os métodos invasores mìnima usados para estabilizar inicialmente o problema, mas o acúmulo fluido reoccurred e agravou-se durante os próximos dois anos. Os problemas respiratórios e o inchamento de Daniel agravaram-se, apesar de uma variedade de intervenções mìnima invasoras e cirúrgicas. Sirolimus, uma droga de uso geral em circunstâncias linfáticas, não trabalhou. A equipe do cuidado estava sendo executado fora das opções e a condição de Daniel continuou a deteriorar-se.

Hakonarson, um pulmonologist pediatra além do que suas genética e experiência da genómica, consultadas com a equipe clínica do lymphatics no exemplo de Daniel. “Todos os pacientes do lymphatics são vistos agora igualmente por nossa equipe da genómica,” disse Hakonarson, que adicionou aquele baseado neste trabalho, COSTELETA está expandindo agora um programa existente em anomalias vasculares complexas que investigasse as mutações genéticas subjacentes que danificam a revelação normal do sangue ou de embarcações linfáticas.

A equipe de Hakonarson executou arranjar em seqüência inteiro-exome (WES) no ADN de Daniel com o objectivo de identificar uma causa genética específica para sua condição. A equipe igualmente fez WES no ADN de um paciente adulto novo não relacionado, de um outro centro, com uma condição linfática severa. Esse ADN foi armazenado em um registro paciente. Em ambos os casos, arranjar em seqüência identificou uma mutação previamente não descoberta da ganho--função no gene de ARAF. Infelizmente, o paciente adulto morreu desta doença risco de vida antes que o tratamento experimental subseqüente se tornou disponível.

Os pesquisadores exploraram a função da mutação de ARAF introduzindo a nos embriões dos zebrafish, um animal usado freqüentemente para modelar doenças genéticas. Os zebrafish desenvolveram então os canais linfáticos anormais similares. O passo seguinte era usar uma droga chamada um inibidor do MEK conhecido para actuar nos caminhos biológicos afetados por ARAF. A droga “salvou” o defeito estrutural nos zebrafish, fazendo com que desenvolvam embarcações linfáticas normais.

Os inibidores do MEK são tipicamente aprovados para o uso nos pacientes com o cancro de pele, melanoma. Baseado em seus resultados dos zebrafish, Hakonarson e Dori consultaram com o Dr. Jean Belasco da equipe da oncologia da COSTELETA, que é um clínico principal em anomalias vasculares, e de um co-autor do estudo. O Dr. Belasco obteve a permissão compassivo do FDA usar um inibidor do MEK chamado trametinib em Daniel.

Dentro de dois meses após ter começado o tratamento experimental, Daniel que respira melhorou. Três meses após ter começado o tratamento, tinha reduzido a retenção fluida e podia cortar para trás no oxigênio suplementar, começar o ar da sala de respiração, e começar uma actividade mais física. Um MRI mostrou que suas embarcações linfáticas se remodelavam. Podia parar de usar o oxigênio suplementar e a transição ao ar da sala de respiração. O inchamento pesado nos pés de Daniel desapareceu gradualmente.

Agora 14 anos velho, Daniel puderam recomeçar muitas actividades normais, tais como a montada de sua bicicleta, o jogo do basquetebol, e a tomada acima de outro, tal como o treinamento do peso e a ajuda treinar acampamentos do futebol. Sua matriz disse, “apenas sobre dois anos há, Daniel estava obtendo mediu para uma cadeira de rodas e teve que ser tutored em casa. Agora pode para trás na escola a tempo inteiro e é ser activo com seus amigos.”

Dori e Hakonarson disseram que esta pesquisa é a primeira evidência real para a remodelação completa de um sistema inteiro do órgão por uma droga, e oferecem a esperança para muitos pacientes com desordens linfáticas similares do fluxo. “Nosso trabalho exemplifica-os como as descobertas genéticas podem impactar a classificação da doença e descobrir tratamentos novos biológicos e do salvamento,” concluiu no papel.

Sua matriz adicionada, “tão difícil quanto este processo de descoberta, de experimentação e de tratamento foi, nós é tão grata para a perseverança e a habilidade de sua equipa médica, além do que a superação de Daniel e o optimismo. O facto de que o exemplo de Daniel tem o potencial ajudar incontável outros pacientes é uma fresta de esperança certamente.”

O financiamento externo para este estudo veio das doações da família de Adele e de Daniel Kubert e de Aevi Genomic Medicina, Inc. (“Aevi”). Hakonarson é um conselheiro científico a Aevi e possui partes na empresa. DESBASTE porque uma instituição investiu em Aevi, guardara o lucro na empresa e tem um assento em seu conselho de administração. Hakonarson e a participação da COSTELETA na pesquisa relativa a Aevi são revistos e aprovados pelo comitê do conflito de interesses da COSTELETA, que inclui um membro independente externo PARA DESBASTAR.

Hakonarson é um líder do programa vascular complexo da fronteira das anomalias da COSTELETA (CVAFP), lançado este ano a construir no programa vascular das anomalias do hospital e em seu programa linfático da fronteira da imagem lactente e das intervenções. O CVAFP é projectado aumentar o cuidado clínico, e bate na infra-estrutura clínica e genomic extensiva da pesquisa que existe dentro do centro do cancro e do centro para genómica aplicada. Os programas da fronteira da COSTELETA exemplificam seu comprometimento a combinar as opções as mais avançadas do tratamento com as descobertas da descoberta.

Source:
Journal reference:

Hakonarson, H et al. (2019) ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-019-0479-2.