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El descubrimiento de la mutación de gen lleva al tratamiento nuevo para el paciente con la condición linfática severa

Hecho frente con un muchacho del preadolescente en dolor y la lucha de respirar de una condición rara severa, de deterioro, investigadores en el hospital de niños de Philadelphia determinó la mutación de gen responsable y aprovechó ese conocimiento para desarrollar un tratamiento nuevo que perfeccionó dramáticamente el problema. El paciente había nacido con un defecto complejo que rompió la circulación del líquido linfático en su carrocería.

Un genetista de cabeza y un cardiólogo pediátrico con experiencia en desordenes linfáticos co-llevaron un esfuerzo de las personas de traducir el conocimiento del camino biológico afectado a un tratamiento innovador, repurposing una droga existente que hizo el sistema linfático anormal remodelarse. Este resultado inesperado puede formar la base de una nueva terapia para este tipo de circulación linfática defectuosa.

Este caso es un ejemplo dramático de ejecutar de un tratamiento del remedio de la precisión para una enfermedad rara peligrosa para la vida. Descubrimos una mutación de gen causativa en dos pacientes, determinamos una droga existente que actúa en el camino de ese gen, mostrada que la droga releva la condición en animales de laboratorio, y después tratamos con éxito al paciente original.”

Estudie al líder Hakon Hakonarson, Doctor en Medicina, doctorado, director del centro para la genómica aplicada en el hospital de niños de Philadelphia (CHOP)

Hakonarson colaboró con el cardiólogo pediátrico Yoav Dori, Doctor en Medicina, doctorado, del centro innovador para la proyección de imagen y las intervenciones linfáticas, basado en la TAJADA. “Nuestro paciente sufrió de un desorden linfático de la conducción conocido como central conducto anomalía linfática,” dijo a Dori. “La mutación de gen impulsó la proliferación incontrolada de buques linfáticos anormales, llevando a la fuga del líquido linfático, del edema y de dificultades respiratorias. Porque podíamos al repurpose a la droga existente cegar las señales que causaban el incremento dysregulated, hicimos los canales linfáticos de nuestro paciente restructurarse en una anatomía y una función más normales, y perfeccionamos dramáticamente su condición.”

Las personas de estudio publicaron sus conclusión en línea hoy en remedio de la naturaleza.

“El sistema linfático a veces se llama “la circulación olvidada, “” dijo a Dori, que agregó que el sistema linfático obra recíprocamente con el sistema cardiovascular, absorbiendo y volviendo el líquido de tejidos de nuevo a la circulación venosa. Mientras que el líquido linfático circula a través de la carrocería, tiene un papel crucial en transporte inmune de la función así como de la grasa y de la proteína. El flujo linfático anormal, que va a menudo undiagnosed, puede causar la acumulación flúida en el pecho, el abdomen u otros tejidos, llevando a la señal de socorro respiratoria, a la hinchazón abdominal, y a la hinchazón severa de los limbos o de los tejidos.

Daniel era 10 años en que él primero vino a su hospital local en Virginia con la hinchazón en su intolerancia de la parte inferior del cuerpo, de la falta de aire y del ejercicio causada por una acumulación del líquido linfático alrededor de su corazón. “Esto se adelantó repentinamente para Daniel,” dijo a su molde-madre, que agregó que él había sido jugador de fútbol competitivo y había funcionado con un curso 5K en 25 minutos sin ningún entrenamiento. Los doctores drenaron el líquido, pero continuó acumular, y a las personas del lymphatics lo transfirió a la TAJADA para la evaluación adicional.

En la TAJADA, las personas del lymphatics cegaron el flujo anormal y como mínimo usados los métodos invasores para estabilizar inicialmente el problema, pero la acumulación flúida ocurrió de nuevo y empeoró durante los dos años próximos. Los problemas respiratorios y la hinchazón de Daniel empeoraron, a pesar de una variedad de intervenciones como mínimo invasores y quirúrgicas. Sirolimus, una droga de uso general en condiciones linfáticas, no trabajó. Las personas del cuidado se ejecutaban de opciones y la condición de Daniel continuó deteriorar.

Hakonarson, pulmonologist pediátrico además de su genética y experiencia de la genómica, consultadas con las personas clínicas del lymphatics en el caso de Daniel. A nuestras personas de la genómica ahora ven a “todos los pacientes del lymphatics también,” dijo a Hakonarson, que agregó eso basada en este trabajo, TAJADA ahora está desplegando un programa existente en anomalías vasculares complejas que investiga las mutaciones genéticas subyacentes que empeoran el revelado normal de la sangre o de los buques linfáticos.

Las personas de Hakonarson realizaron la secuencia entera-exome (WES) en la DNA de Daniel con el objetivo de determinar una causa genética específica para su condición. Las personas también hicieron a WES en la DNA de un paciente adulto joven sin relación, de otro centro, con una condición linfática severa. Esa DNA fue salvada en un registro paciente. En ambos casos, la secuencia determinó una mutación previamente sin descubrir de la avance-de-función en el gen de ARAF. Lamentablemente, el paciente adulto murió de esta enfermedad peligrosa para la vida antes de que el tratamiento experimental subsiguiente estuviera disponible.

Los investigadores exploraron la función de la mutación de ARAF insertándola en los embriones de zebrafish, un animal usado con frecuencia para modelar enfermedades genéticas. Los zebrafish entonces desarrollaron los canales linfáticos anormales similares. El paso siguiente era utilizar una droga llamada un inhibidor del MEK sabido para actuar en los caminos biológicos afectados por ARAF. La droga “rescató” el defecto estructural en los zebrafish, haciéndolos desarrollar los buques linfáticos normales.

Los inhibidores del MEK son típicamente aprobados para el uso en los pacientes con el cáncer de piel, melanoma. De acuerdo con sus resultados de los zebrafish, Hakonarson y Dori consultaron con el Dr. Jean Belasco de las personas de la oncología de la TAJADA, que son clínico de cabeza en anomalías vasculares, y de un co-autor del estudio. El Dr. Belasco obtuvo la autorización compasiva del FDA de utilizar un inhibidor del MEK llamado trametinib en Daniel.

En el plazo de dos meses después de comenzar el tratamiento experimental, Daniel que respiraba perfeccionó. Tres meses después de comenzar el tratamiento, él había reducido la retención flúida y podía recortar en el oxígeno suplemental, comenzar el aire del espacio para respirar, y comenzar una actividad más física. Un MRI mostró que sus buques linfáticos se remodelaban. Él podía parar el usar del oxígeno suplemental y de la transición al aire del espacio para respirar. La hinchazón pesada en los tramos de Daniel desapareció gradualmente.

Ahora 14 años, Daniel han podido reanudar muchas actividades normales, tales como montar su bicicleta, jugar a baloncesto, y tomar otros, tales como peso entrenando y ayudando a entrenar a campamentos del fútbol. Su molde-madre dijo, “apenas durante hace dos años, Daniel conseguía midió para una silla de ruedas y tuvo que tutored en casa. Él puede detrás en la escuela a tiempo completo y es ahora ser activo con sus amigos.”

Dori y Hakonarson dijeron que esta investigación es las primeras pruebas reales del remodelado completo de un sistema entero del órgano al lado de una droga, y ofrece la esperanza de muchos pacientes con desordenes linfáticos similares del flujo. “Nuestro trabajo los ejemplifica cómo los descubrimientos genéticos pueden afectar la clasificación de la enfermedad y destapar tratamientos biológicos y salvavidas nuevos,” concluyó en el papel.

Su molde-madre adicional, “tan difícil como este proceso del descubrimiento, de la experimentación y del tratamiento ha sido, nosotros es tan agradecido para la perseverencia y la habilidad de sus personas médicas, además de la elasticidad de Daniel y del optimismo. El hecho de que el caso de Daniel tenga el potencial de ayudar incontable a otros pacientes es un lado positivo con seguridad.”

El financiamiento externo para este estudio vino de donaciones de la familia de Adela y de Daniel Kubert y de Aevi Genomic Medicine, Inc. (“Aevi”). Hakonarson es consejero científico a Aevi y posee las partes en la compañía. TRUNQUE pues una institución ha invertido en Aevi, lleva a cabo equidad en la compañía y tiene un asiento en su junta directiva. Hakonarson y la participación de la TAJADA en la investigación relacionada con Aevi es revisado y aprobado por el comité del conflicto de intereses de la TAJADA, que incluye un externo independiente de la pieza PARA TRUNCAR.

Hakonarson es un líder del programa vascular complejo de la frontera de las anomalías de la TAJADA (CVAFP), lanzado este año a emplear el programa vascular de las anomalías del hospital y su programa linfático de la frontera de la proyección de imagen y de las intervenciones. El CVAFP se diseña para aumentar cuidado clínico, y golpea ligeramente en la infraestructura clínica y genomic extensa de la investigación que existe dentro del centro del cáncer y del centro para la genómica aplicada. Los programas de la frontera de la TAJADA ejemplifican su consolidación a combinar las opciones más avanzadas del tratamiento con descubrimientos de la ruptura.

Source:
Journal reference:

Hakonarson, H et al. (2019) ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-019-0479-2.