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L'étude indique l'heure prise pour la réparation de l'ADN après chimiothérapie

Dans le temps où elle prend pour qu'une distribution de perfection d'Amazone obtienne, des cellules endommagées par chimiothérapie peut presque totalement fixer leur ADN plus important. C'est le cas dans les foies des souris au moins, selon une étude neuve.

Une équipe de recherche aboutie par le Prix Nobel Aziz Sancar a constaté que l'ADN endommagé par la cisplatine très utilisée de substance chimiothérapeutique est en grande partie bon comme neuf en tissu noncancerous à moins de deux cycles circadiens, ou deux jours. Les résultats publiés dans le tourillon de la biochimie ont pu aviser le développement des chronochemotherapies -- les stratégies ont visé à administrer les substances chimiothérapeutiques parfois qui maximisent les dégâts de tumeur tout en réduisant à un minimum des effets secondaires.

La cisplatine est un médicament de ligne du front pour de nombreux cancers, mais elle souvent est accompagnée des effets secondaires graves comprenant le rein, le foie et la lésion nerveuse périphérique. Puisque la cisplatine détruit des cellules, cancéreuses ou autrement, en endommageant leur ADN, Sancar et son équipe ont visé à découvrir la configuration de la réparation de l'ADN en cellules saines, qui pourraient indiquer quand il pourrait être le meilleur d'administrer la cisplatine. En cellules normales, l'horloge circadienne pilote le rythme de la réparation de l'ADN, mais ce n'est pas le cas dans les tumeurs.

La plupart des cancers n'ont pas une horloge fonctionnelle et ainsi, fondamentalement n'importe quand cela qu'il est bon pour le tissu normal, vous peut heurter le cancer. »

Aziz Sancar, professeur des biochimies et de la biophysique à l'université de l'École de Médecine de la Caroline du Nord

Dans une étude plus tôt, l'équipe de Sancar a fourni un premier regard à la réparation de l'ADN en travers du génome des animaux entiers (souris dans ce cas), découvrant deux mécanismes de réparation de l'ADN controlée par circadien.

Ils ont trouvé cela pour quelques gènes, transcription -- pendant ce qui a endommagé l'ADN est décelé et patché -- était rythmique et réglé par l'horloge circadienne. La configuration de la transcription était spécifique à chaque gène, avec le réglage faisant une pointe à différentes heures de jour. Pour l'ADN restant qui n'a pas été transcrit, le réglage était moins efficace mais également controlé par l'horloge, et le réglage maximum s'est produit entre le 16h et 18h, Sancar a dit.

Ils ont examiné l'ADN pendant deux heures après injection de la cisplatine dans cette expérience précédente, mais dans leurs travaux récents dans JBC, l'équipe de Sancar a voulu étudier la guérison de l'ADN après gestion de cisplatine sur plus cliniquement une échelle de temps appropriée.

« Nous récapitulons ce qui a été fait dans les patients parce que dans les patients vous donnez la cisplatine (en intraveineuse) à l'un ou l'autre d'intervalles hebdomadaires, de dix jours ou de deux semaines. Ainsi vous donnez une dose et laissez alors le patient récupérer pendant une semaine ou ainsi et puis donner la deuxième dose. Et ainsi nous avons voulu savoir ce qui se produit au-dessus de ces longues périodes, » Sancar avons dit.

L'équipe a employé une technique développée dans leur laboratoire, connu sous le nom de XR-seq, pour capter et ordonnancer des éclats d'ADN endommagé des souris injectées avec de la cisplatine. Au cours de 70 jours, elles ont produit des plans manifestant où et quand l'ADN était fixe à la définition d'un nucléotide unique.

Ils ont constaté que l'ADN des gènes transcrits a été juste environ entièrement réparé dans deux cycles circadiens, Sancar a dit. La réfection de ces gènes a composé la majorité de réglage pendant les 48 premières heures mais après, le réglage de l'ADN nontranscribed est devenu dominant et effectué pendant des semaines.

Les dégâts restants dans l'ADN nontranscribed ne sont pas nuisibles en cellules normales qui ne reproduisent pas, Sancar a dit. Mais pour les cellules cancéreuses qui se divisent incontrôlablement, ces dégâts pourraient mener à la mort cellulaire.

Ces informations neuves sur l'emploi du temps de la réparation de l'ADN pourraient éventuellement faciliter le modèle des chronochemotherapies couronnés de succès, mais avant que cette information soit considérée dans la clinique, d'autres expériences sont nécessaires, Sancar a dit.

Sancar lui-même est déjà au travail avec des oncologistes, évaluant des régimes neufs de cisplatine chez les souris implantées avec des tumeurs humaines pour trouver une demande de règlement qui réduit la toxicité en tissu normal tout en heurtant le cancer durement.

Source:
Journal reference:

Sancar, A et al. (2019) Long-term, genome-wide kinetic analysis of the effect of the circadian clock and transcription on the repair of cisplatin-DNA adducts in the mouse liver. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.009579.