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Lo studio rivela il tempo speso per la riparazione del DNA dopo la chemioterapia

Nel tempo che cattura affinchè una consegna di perfezione di Amazon arrivi, celle nocive dalla chemioterapia può quasi completamente fissare il loro DNA più importante. Quello è il caso nei fegati di mouse almeno, secondo un nuovo studio.

Un gruppo dei ricercatori piombo dal premio Nobel Aziz Sancar ha trovato che il DNA nocivo dal cisplatin ampiamente usato della droga della chemioterapia è principalmente buono come nuovo in tessuto noncancerous all'interno di due cicli circadiani, o i due giorni. I risultati pubblicati nel giornale della biochimica hanno potuto informare lo sviluppo dei chronochemotherapies -- le strategie hanno puntato su amministrare le droghe della chemioterapia a volte che massimizzano il danno del tumore mentre minimizzano gli effetti secondari.

Cisplatin è una droga di linea di battaglia per i numerosi cancri, ma è accompagnato spesso dagli effetti secondari seri compreso il rene, il fegato e la lesione periferica del nervo. Poiché il cisplatin uccide le celle, cancerogene o altrimenti, danneggiando il loro DNA, Sancar ed il suo gruppo hanno mirato a scoprire il reticolo della riparazione del DNA in celle in buona salute, in grado di rivelare quando potrebbe essere meglio da amministrare il cisplatin. In celle normali, l'orologio circadiano determina il ritmo della riparazione del DNA, ma questo non è il caso in tumori.

La maggior parte dei cancri non hanno un orologio funzionale e così, basicamente in qualunque momento quello che è buono per il tessuto normale, voi può colpire il cancro.„

Aziz Sancar, professore di biochimica e di biofisica all'università di scuola di medicina di North Carolina

In uno studio più iniziale, il gruppo di Sancar ha fornito un primo sguardo alla riparazione del DNA attraverso il genoma di interi animali (mouse in questo caso), scoprente due meccanismi alla della riparazione controllata a circadiana del DNA.

Hanno trovato quello per alcuni geni, trascrizione -- durante quale ha danneggiato il DNA è riconosciuto e rattoppato -- era ritmico e controllato dall'orologio circadiano. Il reticolo di trascrizione era specifico ad ogni gene, con la riparazione che alza ai tempi differenti del giorno. Per il DNA restante che non è stato trascritto, la riparazione era meno efficiente ma anche controllato a orologio e la riparazione massima si è presentata fra le 4 del pomeriggio e 6 del pomeriggio, Sancar ha detto.

Hanno esaminato il DNA due ore dopo l'iniezione del cisplatin in questo esperimento precedente, ma nel loro lavoro recente in JBC, il gruppo di Sancar ha voluto studiare più clinicamente il ripristino di DNA dopo l'amministrazione del cisplatin su una cronologia genealogica pertinente.

“Ricapitoliamo che cosa è stato fatto in pazienti perché in pazienti date il cisplatin (per via endovenosa) a qualsiasi intervalli settimanali, di dieci giorni o di due settimane. Così date una dose e poi lasciate il paziente recuperare per una settimana o così e poi dare la seconda dose. E così abbiamo voluto conoscere che cosa accade per quei lungi periodi,„ Sancar abbiamo detto.

Il gruppo ha utilizzato una tecnica sviluppata nel loro laboratorio, conosciuto come XR-seguente, per catturare ed ordinare i frammenti di DNA nocivo dai mouse iniettati con il cisplatin. Nel corso dei 70 giorni, hanno prodotto le mappe che video dove e quando il DNA era fisso alla risoluzione di singolo nucleotide.

Hanno trovato che il DNA dei geni trascritti appena circa completamente è stato riparato in due cicli circadiani, Sancar ha detto. Il ripristino di questi geni ha composto la maggioranza di riparazione durante le prime 48 ore ma in seguito, la riparazione di DNA nontranscribed è stato dominante e continuata per le settimane.

Il danno restante in DNA nontranscribed non è nocivo in celle normali che non stanno ripiegando, Sancar ha detto. Ma per le cellule tumorali che si dividono incontrollabile, questo danno potrebbe piombo alla morte delle cellule.

Questi nuove informazioni sull'orario della riparazione del DNA potrebbero finalmente aiutare la progettazione di riusciti chronochemotherapies, ma prima che questi informazioni fossero considerate nella clinica, ulteriori esperimenti sono necessarie, Sancar ha detto.

Sancar egli stesso è già sul lavoro con gli oncologi, valutanti i nuovi regimi di cisplatin in mouse impiantati con i tumori umani per trovare un trattamento che diminuisce la tossicità in tessuto normale mentre colpisce il cancro duro.

Source:
Journal reference:

Sancar, A et al. (2019) Long-term, genome-wide kinetic analysis of the effect of the circadian clock and transcription on the repair of cisplatin-DNA adducts in the mouse liver. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.009579.