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O estudo revela a hora tomada para o reparo do ADN após a quimioterapia

No tempo onde toma para que uma entrega da prima das Amazonas chegue, as pilhas danificadas pela quimioterapia pode quase completamente fixar seu ADN mais importante. Aquele é o caso nos fígados de ratos pelo menos, de acordo com um estudo novo.

Uma equipe dos pesquisadores conduzidos pelo Prémio Nobel Aziz Sancar encontrou que o ADN danificado pelo cisplatin amplamente utilizado da droga da quimioterapia é na maior parte bom como novo no tecido noncancerous dentro de dois ciclos circadianos, ou dois dias. Os resultados publicados no jornal da química biológica podiam informar a revelação dos chronochemotherapies -- as estratégias visaram administrar as drogas da quimioterapia às vezes que maximizam dano do tumor ao minimizar efeitos secundários.

Cisplatin é uma droga da linha da frente para cancros numerosos, mas é acompanhado frequentemente dos efeitos secundários sérios que incluem o rim, o fígado e ferimento periférico do nervo. Desde que o cisplatin mata as pilhas, cancerígenos ou de outra maneira, danificando seu ADN, Sancar e sua equipe apontaram descobrir o teste padrão do reparo do ADN nas pilhas saudáveis, que poderiam revelar quando pôde ser o melhor administrar o cisplatin. Em pilhas normais, o pulso de disparo circadiano conduz o ritmo do reparo do ADN, mas este não é o caso nos tumores.

A maioria de cancros não têm um pulso de disparo funcional e assim, basicamente em qualquer altura que aquele que é bom para o tecido normal, você pode bater o cancro.”

Aziz Sancar, professor da bioquímica e da biofísica na universidade da Faculdade de Medicina de North Carolina

Em um estudo mais adiantado, a equipe de Sancar forneceu um primeiro olhar no reparo do ADN através do genoma de animais inteiros (ratos neste caso), descobrindo dois mecanismos de reparo circadiano-controlado do ADN.

Encontraram aquele para alguns genes, transcrição -- durante qual danificou o ADN é reconhecido e remendado acima -- era rítmico e controlado pelo pulso de disparo circadiano. O teste padrão da transcrição era específico a cada gene, com o reparo que repica em horas do dia diferentes. Para o ADN restante que não foi transcrito, o reparo era menos eficiente mas também pulso de disparo-controlado, e o reparo máximo ocorreu entre 4 p.m e 6 P.m., Sancar disse.

Examinaram o ADN duas horas após ter injectado o cisplatin nesta experiência precedente, mas em sua nova obra em JBC, a equipe de Sancar quis estudar mais clìnica a recuperação do ADN depois da administração do cisplatin em uma escala de tempo relevante.

“Nós recapitulamos o que foi feito nos pacientes porque nos pacientes você dá o cisplatin (intravenosa) em semanal, o dia 10 ou intervalos de duas semanas. Assim você dá uma dose e deixa então o paciente recuperar por uma semana ou dar assim e então a segunda dose. E assim nós quisemos conhecer o que acontece durante aqueles longos período,” Sancar dissemos.

A equipe usou uma técnica desenvolvida em seu laboratório, conhecido como XR-segs., para capturar e arranjar em seqüência fragmentos do ADN danificado dos ratos injetados com cisplatin. No curso de 70 dias, produziram os mapas que indicam onde e quando o ADN era fixo na definição de um único nucleotide.

Encontraram que o ADN de genes transcritos estêve emendado apenas aproximadamente inteiramente em dois ciclos circadianos, Sancar disse. A restauração destes genes comps a maioria do reparo durante as primeiras 48 horas mas mais tarde, o reparo do ADN nontranscribed tornou-se dominante e continuado por semanas.

O dano restante no ADN nontranscribed não é prejudicial nas pilhas normais que não replicating, Sancar disse. Mas para as células cancerosas que se dividem incontroladamente, este dano poderia conduzir à morte celular.

Esta informação nova sobre o calendário do reparo do ADN poderia eventualmente ajudar ao projecto de chronochemotherapies bem sucedidos, mas antes que esta informação esteja considerada na clínica, a umas experiências mais adicionais é necessário, Sancar disse.

Sancar ele mesmo está já no trabalho com os oncologistas, avaliando regimes novos do cisplatin nos ratos implantados com tumores humanos para encontrar um tratamento que reduza a toxicidade no tecido normal ao bater o cancro duramente.

Source:
Journal reference:

Sancar, A et al. (2019) Long-term, genome-wide kinetic analysis of the effect of the circadian clock and transcription on the repair of cisplatin-DNA adducts in the mouse liver. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.009579.