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El estudio revela la hora llevada para la reparación de la DNA después de quimioterapia

En el tiempo que toma para que llegue un lanzamiento de la prima del Amazonas, las células dañadas por la quimioterapia puede reparar casi totalmente su DNA más importante. Ése es el caso en los hígados de ratones por lo menos, según un nuevo estudio.

Las personas de los investigadores llevados por el premio Nobel Aziz Sancar encontraron que la DNA dañada por el cisplatin ampliamente utilizado de la droga de la quimioterapia es sobre todo buena como nueva en tejido noncancerous dentro de dos ciclos circadianos, o dos días. Los resultados publicados en el gorrón de la química biológica podían informar al revelado chronochemotherapies -- las estrategias tuvieron como objetivo el administrar de las drogas de la quimioterapia a veces que maximizan daño del tumor mientras que disminuyen efectos secundarios.

Cisplatin es una droga de la frente para los cánceres numerosos, pero es acompañado a menudo por efectos secundarios serios incluyendo el riñón, el hígado y el daño periférico del nervio. Puesto que el cisplatin mata a las células, cacerígenas o de otra manera, dañando su DNA, Sancar y sus personas apuntaron destapar la configuración de la reparación de la DNA en las células sanas, que podrían revelar cuando puede ser que sea el mejor administrar cisplatin. En células normales, el reloj circadiano impulsa el ritmo de la reparación de la DNA, pero éste no es el caso en tumores.

La mayoría de los cánceres no tienen un reloj funcional y por eso, básicamente en cualquier momento ése que es bueno para el tejido normal, usted puede pegar el cáncer.”

Aziz Sancar, profesor de la bioquímica y de la biofísica en la universidad de la Facultad de Medicina de Carolina del Norte

En un estudio anterior, las personas de Sancar ofrecieron una primera mirada en la reparación de la DNA a través del genoma de los animales enteros (ratones en este caso), destapando dos mecanismos de reparación circadiano-controlada de la DNA.

Encontraron eso para algunos genes, transcripción -- durante cuál dañó la DNA se reconoce y se remienda -- era rítmico y controlado por el reloj circadiano. La configuración de la transcripción era específica a cada gen, con la reparación enarbolando en diversas horas del día. Para la DNA restante que no fue transcrita, la reparación era menos eficiente pero también reloj-controlado, y la reparación máxima ocurrió entre 4 de la tarde y 6 de la tarde, Sancar dijo.

Examinaron la DNA dos horas después de inyectar cisplatin en este experimento anterior, pero en su nueva obra en JBC, las personas de Sancar quisieron estudiar la recuperación de la DNA después de la administración del cisplatin en más clínico escala de tiempo relevante.

“Recapitulamos qué se ha hecho en pacientes porque en pacientes usted da cisplatin (intravenoso) en cualquier intervalos semanales, de diez días o de dos semanas. Usted da tan una dosis y después permite al paciente recuperarse por una semana o tan y entonces dar la segunda dosis. Y quisimos tan conocer qué suceso durante esos largos periodos, a” Sancar dijimos.

Las personas utilizaron una técnica desarrollada en su laboratorio, conocido como XR-seq, para capturar y para ordenar fragmentos de la DNA dañada de los ratones inyectados con cisplatin. A lo largo de 70 días, produjeron los mapas que visualizaban donde y cuando la DNA era fija en la resolución de un único nucleótido.

Encontraron que la DNA de genes transcritos fue reparada apenas alrededor completo en dos ciclos circadianos, Sancar dijo. La restauración de estos genes compuso a la mayoría de la reparación durante las primeras 48 horas pero luego, la reparación de la DNA nontranscribed se dominante y se procedió por semanas.

El daño restante en la DNA nontranscribed no es dañino en las células normales que no están replegando, Sancar dijo. Pero para las células cancerosas que dividen incontrolable, este daño podría llevar a la muerte celular.

Esta nueva información sobre el calendario de la reparación de la DNA podría ayudar eventual al diseño de chronochemotherapies acertados, pero antes de que esta información se considere en la clínica, a otros experimentos es necesaria, Sancar dijo.

Sancar mismo está ya en el trabajo con los oncólogos, evaluando nuevos regímenes del cisplatin en los ratones implantados con los tumores humanos para encontrar un tratamiento que reduzca toxicidad en tejido normal mientras que pega el cáncer difícilmente.

Source:
Journal reference:

Sancar, A et al. (2019) Long-term, genome-wide kinetic analysis of the effect of the circadian clock and transcription on the repair of cisplatin-DNA adducts in the mouse liver. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.009579.