Les scientifiques recensent le mécanisme qui incite des bébés plus vraisemblablement que des adultes pour mourir de la sepsie

Un mécanisme immunisé qui incite des bébés plus vraisemblablement que des adultes pour mourir de la sepsie a été recensé par des scientifiques affiliés avec le centre pour la recherche sur les maladies inflammatoires (CRID) dans Ribeirão Preto, condition de São Paulo (Brésil). L'étude est publiée dans des soins critiques.

Les scientifiques planification pour vérifier des approches thérapeutiques neuves basées sur la découverte.

Nous concevons un test clinique avec des médicaments qui ont été reconnus pour utiliser-et humain sont connus pour induire ce mécanisme immunisé. L'objectif est d'améliorer le taux de survie pour des mineurs avec la sepsie. »

Fernando de Queiroz Cunha, l'investigateur principal de CRID

CRID est un de la recherche, innovation et la diffusion centre (RIDCs financé par fondation de recherches de São Paulo - FAPESP.

La sepsie (parfois désignée sous le nom de l'empoisonnement du sang) est inflammation systémique habituellement déclenchée par une infection bactérienne localisée qui tourne hors du contrôle. La réaction immunitaire du fuselage pour combattre l'agent pathogène finit les organes et les tissus multiples endommageants.

Les sympt40mes comprennent la fièvre ou la basse température, la difficulté respirant, la pression sanguine inférieure, un rythme cardiaque rapide, et un compte de globule blanc anormalement élevé ou inférieur. La condition peut demeurer active même après qu'on a éliminé le danger initial. Sa forme plus sévère peut mener aux lésions qui nuisent le fonctionnement des organes vitaux, du choc infectieux et de la mort.

« Dans n'importe quel modèle animal expérimental de sepsie, tous les paramètres employés pour mesurer la gravité de la condition sont plus élevés dans les mineurs. Il y a une réaction inflammatoire plus systémique, plus de handicap d'organe, et une mortalité plus élevée, » a dit Cunha, qui est un professeur d'université au service de pharmacologie à l'université de la Faculté de Médecine de Ribeirão Preto de São Paulo (FMRP-USP).

Chez l'homme, il est plus difficile de comparer infantile et des taux de mortalité adultes, il a expliqué, parce que, avant de contracter la sepsie, le patient adulte a pu avoir été affaibli par les maladies telles que le diabète, le cancer, l'insuffisance cardiaque ou l'hypertension (hypertension). « La plupart des adultes qui meurent en raison du choc infectieux déjà ont eu des graves problèmes de santé, » Cunha a le dit.

Donné leur connaissance que les blessures d'organe sont plus sévères dans les personnes jeunes, humaines et murines, le groupe a décidé de déterminer exact quelles substances sont produites par le système immunitaire pendant la sepsie. Leur hypothèse était que les cellules de défense dans les mineurs doivent produire plus de substances de oxydation, telles que des radicaux libres de l'oxygène et d'azote. Ce qu'ils ont trouvé, cependant, était l'opposé.

« Nous avons pris un bon moment de comprendre pourquoi les mineurs ont plus de lésion du tissu s'ils produisent un peu de radicaux libres. En conclusion, nous avons décidé de vérifier des réseaux [trappes extracellulaires de neutrophile], » Cunha a dit.

Les neutrophiles sont des globules blancs qui forment la ligne de front du système immunitaire, des bactéries phagocytosing, des champignons et des virus (de massacre). Les réseaux sont des structures composées d'ADN et de protéines granulaires qui rapidement enferment et détruisent des agents pathogènes.

« Ce mécanisme immunisé a été la première fois décrit il y a environ dix ans. Dans certaines situations, pour des raisons mal comprises, le système immunitaire active une enzyme PAD-4 appelé, qui augmente la perméabilité du noyau de neutrophile. Quand ceci se produit, le matériel génétique dans les decondenses de noyau et forme les réseaux, qui sont déchargés par la cellule dans le support extracellulaire pour enfermer et détruire des bactéries, » Cunha a dit.

Des réseaux sont type activés par des infections bactériennes, il a ajouté, ainsi que quelques virus, y compris le chikungunya, l'arbovirus qui entraîne la plupart de lésion du tissu. Le mécanisme se produit également dans quelques affections auto-immune. « Le principal problème est que les réseaux ne sont pas simplement toxiques pour des agents pathogènes : ils endommagent également des cellules humaines. En fait, ils font plus de dégâts que des radicaux libres de l'oxygène et d'azote. »

Des tests faisant participer les patients pédiatriques ont été effectués en collaboration avec un organisme de recherche abouti par professeur Ana Paula Carlotti, fixé à l'ICU à l'enseignement de FMRP-USP et à l'Hôpital Général (système d'appoint à la décision Clínicas d'hôpital). L'analyse de laboratoire a prouvé que les neutrophiles des mineurs ont produit 40% réseaux supplémentaires que ceux pris à partir des adultes, dans le cas des êtres humains. La différence était 60% chez les souris. Le groupe s'est alors mis à utiliser des modèles expérimentaux pour comprendre comment ce mécanisme immunisé fonctionne dans la sepsie.

Trappes neutralisées

Les expériences avec des souris impliquées un groupe de deux-semaine-vieux mineurs et un groupe de jeunes adultes en bonne santé. A reçu une injection intrapéritonéale des bactéries intestinales et a développé la sepsie.

« Une dose de bactéries suffisamment pour détruire 100% des mineurs a tué seulement 50% des adultes. C'est une différence important. D'ailleurs, dans les jours suivant l'injection, les souris infantiles ont manifesté des niveaux plus élevés de la bactériémie [bactéries dans la circulation sanguine] et des marqueurs biologiques indiquant des blessures d'organe, » Cunha a dit.

Quand des réseaux ont été décomposés avec de la DNase humaine recombinée (un médicament employé pour traiter la mucoviscidose), le taux de survie a sauté de 0 à 50% dans le groupe infantile. Dans le groupe adulte, la proportion de souris qui ont survécu sepsie a monté de 50% à 60%.

« La différence entre les groupes une fois traitée avec de la DNase était petite, clairement montrant qu'une susceptibilité infantile plus grande est associée à des niveaux plus élevés des réseaux, » Cunha a dit.

Dans une autre expérience, le groupe a remplacé la DNase par un composé conçu pour empêcher PAD-4, l'enzyme qui déclenche l'activation des réseaux. Dans ce cas, le taux de survie pour le groupe infantile était 40%.

« Il était en quelque sorte moins efficace que la DNase parce que ce n'est pas réellement un inhibiteur du détail PAD-4. Un de nos objectifs pour la future recherche est le développement d'un médicament spécifique pour empêcher PAD-4, » Cunha a dit.

Le groupe a analysé l'expression du gène PAD-4, qui code l'enzyme PAD-4, dans les neutrophiles des patients et des souris. Dans les deux cas, l'expression PAD-4 était plus élevée dans les mineurs avec la sepsie que dans les adultes dans la même condition. Les raisons sont inconnues et actuel sont recherchées par David Fernando Colón Morelo, le premier auteur de l'article. Cunha est le superviseur du PhD de Morelo.

Morelo a une bourse doctorale de FAPESP et fait maintenant un internat de recherches à l'université de Bonn en Allemagne.

« Nous étudions également le rôle des réseaux dans d'autres maladies concernant des blessures d'organe, telles que l'arthrite rhumatoïde et le lupus, » Cunha a dit.

Source:
Journal reference:

Cunha, F.R. et al. (2019) Neutrophil extracellular traps (NETs) exacerbate severity of infant sepsis. Critical Care. doi.org/10.1186/s13054-019-2407-8.