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Gli scienziati identificano il meccanismo che incita i bambini più probabilmente degli adulti per morire da sepsi

Un meccanismo immune che incita i bambini più probabilmente degli adulti per morire da sepsi è stato identificato dagli scienziati affiliati con il centro per la ricerca sulle malattie infiammatorie (CRID) in Ribeirão Preto, lo stato di São Paulo (Brasile). Lo studio è pubblicato nella cura critica.

Gli scienziati pianificazione verificare i nuovi approcci terapeutici basati sulla scoperta.

Stiamo progettando un test clinico con le droghe che sono state approvate per uso umano e siamo conosciuti per indurre questo meccanismo immune. Lo scopo è di migliorare il tasso di sopravvivenza per gli infanti con sepsi.„

Fernando de Queiroz Cunha, il ricercatore principale di CRID

CRID è uno della ricerca, innovazione e la diffusione concentra (RIDCs costituito un fondo per dalle fondamenta di ricerca di São Paulo - FAPESP.

La sepsi (a volte citata come setticemia) è infiammazione sistematica avviata solitamente tramite un'infezione batterica localizzata che fila fuori controllo. La risposta immunitaria dell'organismo per combattere l'agente patogeno finisce gli organi ed i tessuti multipli danneggianti.

I sintomi comprendono la febbre o bassa temperatura, la difficoltà che respirano, ipotensione, una frequenza cardiaca veloce e un conteggio di globulo bianco anormalmente alto o basso. La circostanza può rimanere attiva anche dopo che la minaccia iniziale si è eliminata. Il suo modulo più severo può piombo alle lesioni che alterano la funzione degli organi vitali, della scossa settica e della morte.

“In tutto il modello dell'animale da laboratorio di sepsi, tutti i parametri usati per misurare la severità della circostanza sono più alti in infanti. C'è risposta infiammatoria più sistematica, più danno dell'organo e più alta mortalità,„ ha detto Cunha, che è un professore ordinario nel dipartimento di farmacologia all'università di facoltà di medicina del Ribeirão Preto di São Paulo (FMRP-USP).

In esseri umani, è più difficile da confrontare infantile e tassi di mortalità adulti, ha spiegato, perché, prima di contrarre la sepsi, il paziente adulto può essere indebolito dalle malattie quali il diabete, il cancro, l'infarto o l'ipertensione (ipertensione). “La maggior parte dei adulti che muoiono già come conseguenza di scossa settica hanno avuti problemi sanitari seri,„ Cunha ha detto.

Dato la loro conoscenza che la lesione dell'organo è più severa in giovani persone, sia umane che murine, il gruppo ha deciso di determinare esattamente che sostanze sono prodotte dal sistema immunitario durante la sepsi. La loro ipotesi era che le celle della difesa in infanti devono produrre più sostanze d'ossidazione, quali i radicali liberi dell'azoto e dell'ossigeno. Che cosa hanno trovato, tuttavia, era l'opposto.

“Abbiamo richiesto molto tempo capire perché gli infanti hanno più lesione del tessuto se producono i più piccoli importi dei radicali liberi. Per concludere, abbiamo deciso di studiare i netti [trappole extracellulari del neutrofilo],„ Cunha ha detto.

I neutrofili sono globuli bianchi che formano il fronte del sistema immunitario, dei batteri phagocytosing, dei funghi e dei virus (di uccisione). I netti sono strutture composte di DNA e di proteine granulari che rapido intrappolano ed uccidono gli agenti patogeni.

“Questo meccanismo immune in primo luogo è stato descritto circa dieci anni fa. In alcune situazioni, per le ragioni capite male, il sistema immunitario attiva un enzima chiamato PAD-4, che aumenta la permeabilità del nucleo del neutrofilo. Quando questo accade, il materiale genetico nei decondenses del nucleo e forma le reti, che sono scaricate dalla cella nel media extracellulare per intrappolare ed uccidere i batteri,„ Cunha ha detto.

I netti sono attivati tipicamente tramite le infezioni batteriche, ha aggiunto come pure alcuni virus, compreso il chikungunya, l'arbovirus che provoca la maggior parte delle ferite del tessuto. Il meccanismo egualmente si presenta in alcuni disordini autoimmuni. “Il problema principale è che i netti non sono solo tossici per gli agenti patogeni: egualmente danneggiano le cellule umane. Infatti, fanno più danno che i radicali liberi dell'azoto e dell'ossigeno.„

Le prove che fanno partecipare i pazienti pediatrici sono state effettuate in collaborazione con un gruppo di ricerca piombo dal professor Ana Paula Carlotti, fissato al ICU all'insegnamento di FMRP-USP ed al policlinico (ospedale das Clínicas). L'analisi del laboratorio ha indicato che i neutrofili dagli infanti hanno prodotto 40% nuovi netti che quelli catturati dagli adulti, nel caso degli esseri umani. La differenza era 60% in mouse. Il gruppo poi ha precisato per usare i modelli sperimentali per capire come questo meccanismo immune funziona nella sepsi.

Trappole disattivate

Gli esperimenti con i mouse hanno fatto partecipare un gruppo di due-settimana-vecchi infanti e un gruppo di giovani adulti in buona salute. Sia ha ricevuto un'iniezione intraperitoneale dei batteri intestinali che ha sviluppato la sepsi.

“Una dose dei batteri sufficienti per uccidere 100% degli infanti ha ucciso soltanto 50% degli adulti. Quella è una differenza significativa. Inoltre, nei giorni che seguono l'iniezione, i mouse infantili video i livelli elevati della batteriemia [batteri nella circolazione sanguigna] e degli indicatori biochimici che indicano lesione dell'organo,„ Cunha ha detto.

Quando i netti sono stati suddivisi con la dnasi umana recombinante (una droga usata per trattare fibrosi cistica), il tasso di sopravvivenza ha saltato 0 - 50% nel gruppo infantile. Nel gruppo adulto, la proporzione di mouse che sono sopravvissuto a sepsi è aumentato 50% - 60%.

“La differenza fra i gruppi una volta trattata con la dnasi era piccola, chiaramente mostrando che la maggior predisposizione infantile è associata con i livelli elevati dei netti,„ Cunha ha detto.

In un altro esperimento, il gruppo ha sostituito la dnasi con un composto destinato per inibire PAD-4, l'enzima che avvia l'attivazione dei netti. In questo caso, il tasso di sopravvivenza per il gruppo infantile era 40%.

“Era piuttosto meno efficace che la dnasi perché non è realmente un inibitore specifico PAD-4. Uno dei nostri scopi per la ricerca futura è lo sviluppo di una droga specifica per inibire PAD-4,„ Cunha ha detto.

Il gruppo ha analizzato l'espressione del gene PAD-4, che codifica l'enzima PAD-4, in neutrofili dai pazienti e dai mouse. In entrambi i casi, l'espressione PAD-4 era più alta in infanti con sepsi che in adulti con la stessa circostanza. Le ragioni sono sconosciute e corrente stanno cercande da David Fernando Colón Morelo, il primo autore dell'articolo. Cunha è supervisore del PhD di Morelo.

Morelo ha una borsa di laurea da FAPESP ed ora sta facendo un internato della ricerca all'università di Bonn in Germania.

“Egualmente stiamo studiando il ruolo dei netti in altre malattie che comprendono la lesione dell'organo, quali l'artrite reumatoide ed il lupus,„ Cunha ha detto.

Source:
Journal reference:

Cunha, F.R. et al. (2019) Neutrophil extracellular traps (NETs) exacerbate severity of infant sepsis. Critical Care. doi.org/10.1186/s13054-019-2407-8.