Os cientistas identificam o mecanismo que faz bebês mais provavelmente do que adultos para morrer da sepsia

Um mecanismo imune que fizesse bebês mais provavelmente do que adultos para morrer da sepsia foi identificado pelos cientistas afiliado com o centro para a pesquisa sobre as doenças inflamatórios (CRID) em Ribeirão Preto, estado de São Paulo (Brasil). O estudo é publicado no cuidado crítico.

Os cientistas estão planeando testar as aproximações terapêuticas novas baseadas na descoberta.

Nós estamos projectando um ensaio clínico com drogas que foram aprovadas para o uso humano e somos sabidos para induzir este mecanismo imune. O objetivo é melhorar a taxa de sobrevivência para infantes com sepsia.”

Fernando de Queiroz Cunha, o investigador principal de CRID

CRID é uma da pesquisa, inovação e a disseminação centra-se (RIDCs financiado pela fundação de pesquisa de São Paulo - FAPESP.

A sepsia (referida às vezes como o envenenamento de sangue) é inflamação sistemática provocada geralmente por uma infecção bacteriana localizada que gire fora do controle. A resposta imune do corpo para combater o micróbio patogénico termina órgãos e tecidos múltiplos acima de danificação.

Os sintomas incluem a febre ou baixa temperatura, dificuldade que respiram, hipotensão, uma frequência cardíaca rápida, e uma contagem de glóbulo branca anormalmente alta ou baixa. A circunstância pode permanecer activa mesmo depois que a ameaça inicial foi eliminada. Seu formulário mais severo pode conduzir às lesões que danificam a função dos órgãos vitais, de choque séptico e da morte.

“Em todo o modelo do animal experimental da sepsia, todos os parâmetros usados para medir a severidade da circunstância são mais altos nos infantes. Há uma resposta inflamatório mais sistemática, mais prejuízo do órgão, e mortalidade mais alta,” disse Cunha, que é um professor completo no departamento da farmacologia na universidade da Faculdade de Medicina do Ribeirão Preto de São Paulo (FMRP-USP).

Nos seres humanos, é mais difícil comparar infantil e taxas de mortalidade adultas, explicou, porque, antes de contratar a sepsia, o paciente adulto pode ter sido enfraquecido por doenças tais como o diabetes, o cancro, a parada cardíaca ou a hipertensão (hipertensão). “A maioria de adultos que morrem em conseqüência de choque séptico já tiveram problemas de saúde sérios,” Cunha disse.

Dado seu conhecimento que ferimento do órgão é mais severo nos indivíduos novos, humanos e murine, o grupo decidiu determinar exactamente que substâncias são produzidas pelo sistema imunitário durante a sepsia. Sua hipótese era que as pilhas da defesa nos infantes devem produzir mais substâncias de oxidação, tais como radicais livres do oxigênio e do nitrogênio. O que encontraram, contudo, era o oposto.

“Nós tomamos uns muitos tempos compreender porque os infantes têm mais ferimento do tecido se produzem quantidades menores de radicais livres. Finalmente, nós decidimos investigar redes [armadilhas extracelulares do neutrófilo],” Cunha disse.

Os neutrófilo são os glóbulos brancos que formam a linha da frente do sistema imunitário, das bactérias phagocytosing, dos fungos e dos vírus (da matança). As redes são as estruturas compor do ADN e das proteínas granuladas que ràpida prendem e matam os micróbios patogénicos.

“Este mecanismo imune foi descrito primeiramente aproximadamente dez anos há. Em algumas situações, porque razões deficientemente compreendidas, o sistema imunitário activa uma enzima chamada PAD-4, que aumenta a permeabilidade do núcleo do neutrófilo. Quando isto acontece, o material genético nos decondenses do núcleo e forma as redes, que são liberadas pela pilha no media extracelular para prender e matar as bactérias,” Cunha disse.

As redes são activadas tipicamente por infecções bacterianas, adicionou, assim como alguns vírus, incluindo o chikungunya, a arbovírus que causa a maioria de ferimento do tecido. O mecanismo igualmente ocorre em algumas desordens auto-imunes. “O maior problema é que as redes não são apenas tóxicas para os micróbios patogénicos: igualmente danificam pilhas humanas. De facto, fazem mais dano do que radicais livres do oxigênio e do nitrogênio.”

Os testes que envolvem pacientes pediatras foram conduzidos em colaboração com um grupo de investigação conduzido pelo professor Ana Paula Carlotti, anexado ao ICU no ensino de FMRP-USP e no Hospital Geral (hospital DAS Clínicas). A análise do laboratório mostrou que os neutrófilo dos infantes produziram 40% mais redes do que aqueles tomados dos adultos, no caso dos seres humanos. A diferença era 60% nos ratos. O grupo exps então para usar modelos experimentais para compreender como este mecanismo imune trabalha na sepsia.

Armadilhas desativadas

As experiências com ratos envolveram um grupo de infantes dois-semana-velhos e um grupo de adultos novos saudáveis. Recebeu uma injecção intraperitoneal das bactérias intestinais e desenvolveu a sepsia.

“Uma dose das bactérias suficientes para matar 100% dos infantes matou somente 50% dos adultos. Aquela é uma diferença significativa. Além disso, nos dias após a injecção, os ratos infantis indicaram uns níveis mais altos do bacteremia [bactérias na circulação sanguínea] e dos marcadores bioquímicos que indicam ferimento do órgão,” Cunha disse.

Quando as redes foram divididas com o DNase humano de recombinação (uma droga usada para tratar a fibrose cística), a taxa de sobrevivência saltou 0 a 50% no grupo infantil. No grupo adulto, a proporção de ratos que sobreviveram sepsia aumentou 50% a 60%.

“A diferença entre os grupos quando tratada com o DNase era pequena, claramente mostrando que a maior susceptibilidade infantil está associada com os níveis mais altos de redes,” Cunha disse.

Em uma outra experiência, o grupo substituiu o DNase com um composto projetado inibir PAD-4, a enzima que provoca a activação das redes. Neste caso, a taxa de sobrevivência para o grupo infantil era 40%.

“Era um tanto menos eficaz do que o DNase porque não é realmente um inibidor PAD-4 específico. Um de nossos objetivos para a pesquisa futura é a revelação de uma droga específica para inibir PAD-4,” Cunha disse.

O grupo analisou a expressão do gene PAD-4, que codifica a enzima PAD-4, nos neutrófilo dos pacientes e dos ratos. Em ambos os casos, a expressão PAD-4 era mais alta nos infantes com sepsia do que nos adultos com a mesma circunstância. As razões são desconhecidas e estão sendo procuradas actualmente por David Fernando Colón Morelo, primeiro autor do artigo. Cunha é supervisor do PhD de Morelo.

Morelo tem uma bolsa de estudos doutoral de FAPESP e está fazendo agora um estágio da pesquisa na universidade de Bona em Alemanha.

“Nós igualmente estamos estudando o papel das redes em outras doenças que envolvem ferimento do órgão, tal como a artrite reumatóide e o lúpus,” Cunha disse.

Source:
Journal reference:

Cunha, F.R. et al. (2019) Neutrophil extracellular traps (NETs) exacerbate severity of infant sepsis. Critical Care. doi.org/10.1186/s13054-019-2407-8.