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Los científicos determinan el mecanismo que hace a bebés más probablemente que adultos para morir de sepsia

Un mecanismo inmune que hace a bebés más probablemente que adultos para morir de sepsia ha sido determinado por los científicos afiliados con el centro para la investigación sobre las enfermedades inflamatorias (CRID) en Ribeirão Preto, estado de São Paulo (el Brasil). El estudio se publica en cuidado crítico.

Los científicos están proyectando probar las nuevas aproximaciones terapéuticas basadas en el descubrimiento.

Estamos diseñando una juicio clínica con las drogas que se han aprobado para el uso humano y nos sabemos para inducir este mecanismo inmune. La meta es perfeccionar la tasa de supervivencia para los niños con sepsia.”

Fernando de Queiroz Cunha, el investigador principal de CRID

CRID es uno de la investigación, innovación y la difusión centra (RIDCs financiado por el asiento de investigación de São Paulo - FAPESP.

La sepsia (designada a veces el envenenamiento de la sangre) es inflamación sistémica accionada generalmente por una infección bacteriana localizada que haga girar de mando. La inmunorespuesta de la carrocería para combate el patógeno termina órganos y tejidos múltiples hacia arriba dañinos.

Los síntomas incluyen fiebre o baja temperatura, dificultad que respira, tensión arterial baja, un ritmo cardíaco rápido, y una cuenta de glóbulo blanca anormalmente alta o inferior. La condición puede seguir siendo activa incluso después se ha eliminado la amenaza inicial. Su forma más severa puede llevar a las lesiones que empeoran la función de órganos vitales, de la descarga eléctrica séptica y de la muerte.

“En cualquier modelo del animal de experimento de la sepsia, todos los parámetros usados para medir la severidad de la condición son más altos en niños. Hay una reacción inflamatoria más sistémica, más debilitación del órgano, y una mortalidad más alta,” dijo a Cunha, que es catedrático en el departamento de la farmacología en la universidad de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de São Paulo (FMRP-USP).

En seres humanos, es más difícil comparar infantil y las tasas de mortalidad adultas, él explicó, porque, antes de contratar sepsia, el paciente adulto pudo haber sido debilitado por enfermedades tales como diabetes, cáncer, paro cardíaco o hipertensión (tensión arterial alta). “La mayoría de los adultos que mueren como resultado de descarga eléctrica séptica ya tenían problemas de salud serios,” Cunha informó.

Dado su conocimiento que el daño del órgano es más severo en los individuos jovenes, humanos y murine, el grupo decidía determinar exactamente qué substancias son producidas por el sistema inmune durante sepsia. Su hipótesis era que las células de la defensa en niños deben producir más substancias oxidantes, tales como radicales libres del oxígeno y del nitrógeno. Qué encontraron, sin embargo, era el contrario.

“Tardamos un tiempo largo para entender porqué los niños tienen más daño del tejido si producen periodos más pequeños de radicales libres. Finalmente, decidíamos investigar las redes [trampas extracelulares del neutrófilo],” Cunha dijo.

Los neutrófilos son los glóbulos blancos que forman la línea de frente del sistema inmune, de las bacterias phagocytosing, de los hongos y de los virus (de la matanza). Las redes son las estructuras integradas por la DNA y las proteínas granulares que atrapan y matan rápidamente a patógeno.

“Este mecanismo inmune primero fue descrito hace aproximadamente diez años. En algunas situaciones, por razones mal entendidas, el sistema inmune activa una enzima llamada PAD-4, que aumenta la permeabilidad del núcleo del neutrófilo. Cuando suceso esto, el material genético en los decondenses del núcleo y forma las redes, que son liberadas por la célula en el ambiente extracelular para atrapar y para matar a bacterias,” Cunha dijo.

Las redes son activadas típicamente por infecciones bacterianas, él agregó, así como algunos virus, incluyendo chikungunya, el arbovirus que causa la mayoría del daño del tejido. El mecanismo también ocurre en algunos desordenes autoinmunes. “El mayor problema es que las redes no son apenas tóxicas para los patógeno: también dañan las células humanas. De hecho, hacen más daño que radicales libres del oxígeno y del nitrógeno.”

Las pruebas que implicaban a pacientes pediátricos conducto en colaboración con un grupo de investigación llevado por profesor Ana Paula Carlotti, sujetado al ICU en la enseñanza y el Hospital General (hospital das Clínicas) de FMRP-USP. El análisis del laboratorio mostró que los neutrófilos de niños produjeron el 40% más redes que ésos tomados de adultos, en el caso de seres humanos. La diferencia era el 60% en ratones. El grupo entonces se estableció para utilizar modelos experimentales para entender cómo este mecanismo inmune trabaja en sepsia.

Trampas desactivadas

Los experimentos con los ratones implicaron un grupo de niños dos-semana-viejos y a un grupo de adultos jovenes sanos. Recibió una inyección intraperitoneal de bacterias intestinales y desarrolló sepsia.

“Una dosis de las bacterias suficientes matar a 100% de niños mató al solamente 50% de los adultos. Eso es una diferencia importante. Por otra parte, en los días siguientes a la inyección, los ratones infantiles visualizaron niveles más altos del bacteremia [bacterias en la circulación sanguínea] y de los marcadores bioquímicos que indican daño del órgano,” Cunha dijo.

Cuando las redes fueron analizadas con la ADNasa humana recombinante (una droga usada para tratar fibrosis quística), la tasa de supervivencia saltó a partir la 0 al 50% en el grupo infantil. En el grupo adulto, la proporción de ratones que sobrevivieron sepsia subió a partir la 50% al 60%.

“La diferencia entre los grupos cuando estaba tratada con la ADNasa era pequeña, sin obstrucción mostrando que la mayor susceptibilidad infantil está asociada a niveles más altos de redes,” a Cunha dijo.

En otro experimento, el grupo reemplazó la ADNasa por una composición diseñada para inhibir PAD-4, la enzima que acciona la activación de redes. En este caso, la tasa de supervivencia para el grupo infantil era el 40%.

“Era algo menos efectiva que la ADNasa porque no es real un inhibidor específico PAD-4. Una de nuestras metas para la investigación futura es el revelado de una droga específica para inhibir PAD-4,” Cunha dijo.

El grupo analizaba la expresión del gen PAD-4, que codifica la enzima PAD-4, en neutrófilos de pacientes y de ratones. En ambos casos, la expresión PAD-4 era más alta en niños con sepsia que en adultos con la misma condición. Las razones son desconocidas y están siendo buscadas actualmente por David Fernando Colón Morelo, el primer autor del artículo. Cunha es supervisor del doctorado de Morelo.

Morelo tiene una beca doctoral de FAPESP y ahora está haciendo una prácticas de la investigación en la universidad de Bonn en Alemania.

“También estamos estudiando el papel de redes en otras enfermedades que implican daño del órgano, tal como artritis reumatoide y lupus,” Cunha dijo.

Source:
Journal reference:

Cunha, F.R. et al. (2019) Neutrophil extracellular traps (NETs) exacerbate severity of infant sepsis. Critical Care. doi.org/10.1186/s13054-019-2407-8.