La recherche indique l'origine génétique de la maladie digestive mortelle chez les enfants

Presque 10 ans il y a, un groupe de généticien envoyé par mail Len Pennacchio de laboratoire national de Lawrence Berkeley de chercheurs cliniques israéliens (laboratoire de Berkeley) à demander l'aide de son équipe pour résoudre le mystère d'une maladie héritée rare qui a entraîné l'extrémité, et la diarrhée parfois fatale et continuelle chez les enfants.

Maintenant, suivant une odyssée investigatrice laborieuse qui a augmenté notre compréhension des séquences de réglementation dans le génome humain, le groupe scientifique multinational a annoncé la découverte de l'explication génétique pour cette maladie. Leurs découvertes sont publiées en nature.

« En recensant le gène fondamental, nous avons ouvert la trappe pour explorer les objectifs thérapeutiques, » a dit Pennacchio, qui a une double affectation dans la Division environnementale de la génomique du laboratoire de Berkeley et de biologie de systèmes et le Joint Genome Institute de Département de l'énergie (DOE) des États-Unis. Bien qu'il y ait juste quelques familles dans le monde connu pour transporter les mutations causales, Pennacchio et ses co-auteurs spéculent que la condition, diarrhée insurmontable appelée du syndrome d'enfance (IDIS), peut partager des mécanismes de pathogène avec d'autres maladies gastro-intestinales qui affectent des millions de gens - tels que le côlon irritable ou la maladie de Crohn. Il n'y a actuel aucune demande de règlement pour IDIS autres que le support nutritionnel et calorique pour compenser l'absorption nuie de nourriture provoquée par diarrhée fréquente. Type, les personnes avec IDIS qui survivent l'expérience d'enfance moins sympt40mes pendant qu'elles vieillissent, mais leur état n'est jamais normal.

Les autres résultats importants sont que les familles ont maintenant une explication pour cette maladie, qui avait affligé des enfants dans la région pour un certain temps. »

Len A. Pennacchio, généticien de laboratoire de Berkeley

Plonger dans un puzzle médical de longue date

Bien qu'il ait été la première fois décrit en 1968, très petit a été connu au sujet d'IDIS avant que le chercheur du fil de l'équipe clinique, Yair Anikster, ait commencé à l'étudier en 2000. Car il a été seulement recensé dans sept familles d'origine Irakien-Juive, la maladie était simplement trop obscure pour recueillir beaucoup d'attention de la communauté des sciences médicales. Lorsque, la seule information déterminée était qu'IDIS est un trait récessif assisté de gène unique - signifiant un enfant montrera des sympt40mes s'ils reçoivent une copie mutée du gène responsable des deux parents.

Espérant gagner des analyses fraîches dans la maladie par des techniques analytiques modernes, Anikster et des divers groupes de collègues commencés en exécutant l'ordonnancement de toutes les séquences du gène connues sur des échantillons qu'ils s'étaient rassemblés de leurs patients d'IDIS.

Malheureusement, les résultats étaient loin de net. Chacune des huit personnes a en effet transporté les mutations qui ne sont pas trouvées dans les personnes en bonne santé de la même région, mais ces variations se sont avérées dans les séquences noncoding apparemment - les extensions de l'ADN qui n'obtiennent pas traduites en protéine. Plus particulièrement, les patients (qui ont représenté chacune des sept familles affectées) ont hébergé des omissions dans les deux copies d'une région noncoding précédemment non étudiée sur le chromosome 16.

Les séquences de Noncoding composent environ 99% du génome humain et, en dépit de leur prévalence, sont également la source de la plupart des questions ouvertes au sujet de génétique. A par le passé pensé soit au simple « junk ADN, scientifiques savent maintenant que quelques régions noncoding ont des fonctionnements de réglementation importants, pourtant le creusement d'entonnoirs plus profond dans les rôles de ces régions a toujours été beaucoup plus provocant qu'étudiant l'ADN ce des indicatifs pour une protéine.

Réalisant ils ont eu besoin d'analyse experte pour déterminer un lien de causalité entre ces omissions et IDIS, le groupe a atteint à l'extérieur au laboratoire de Pennacchio. Un ajustement idéal pour le défi actuel, l'équipe de Pennacchio avait examiné des régions de réglementation génomiques depuis compléter l'ordonnancement du chromosome 16 pour le projet génome humain de point de repère.

Conclusion d'un gène caché

D'abord, les généticiens ont utilisé leur monde-principale plate-forme de modèle de souris pour confirmer que la région du chromosome 16 est en effet une séquence de réglementation impliquée dans le développement du système gastro-intestinal. Quand ils ont conçu une lignée des souris avec des omissions chromosomiques équivalentes à ceux des patients humains d'Anikster, les animaux infantiles ont manifesté la diarrhée. Ces découvertes ont fourni la preuve que la séquence noncoding - qu'elles ont nommée la région intestin-critique (ICR) - est la cause de la maladie. Cependant, ils n'ont toujours pas su ce que la séquence de réglementation réglait réellement.

Après des années d'expérimentation soigneuse, les auteurs pouvaient déterminer que l'ICR règle l'expression d'un gène avoisinant précédemment inconnu, maintenant Percc1 appelé.

« Cela a pris des années de recueillir des caractéristiques de nos souris avant que nous ayons découvert qu'il y avait un gène très proche de l'omission que nous nous sommes juste avérés justement ne pas pouvoir observer avant, » a dit Pennacchio. Lui et son équipe ont constaté que Percc1 est présent dans tous les mammifères et la plupart des vertébrés, de ce fait déterminer qu'elle a été chez les génomes animaux pour des éons. Mais parce que la protéine que ce gène code est presque totalement à la différence de toutes les protéines connues - en séquence et structure - elle a été facilement donnée sur dans le mappage de gènes étudie jusqu'à ce que l'équipe ait commencé à examiner de manière approfondie sa région chromosomique.

Regardant de retour leurs caractéristiques humaines de séquence après cette découverte, les auteurs ont vu que les deux types de familles dedans transportées par omissions d'ICR IDIS empêchent n'importe quelle protéine Percc1 d'être effectué. Ainsi, pour brancher formellement les points et montrer qu'un manque de l'expression du gène Percc1 est la cause unique d'IDIS, ils ont multiplié une lignée neuve des souris qui n'ont eu aucune anomalie génétique autres qu'un gène Percc1 effacé. Juste après la naissance, les souris de mutant ont remarqué la diarrhée sévère et continuelle qui a parfaitement reflété la progression de la maladie des êtres humains avec IDIS. « Qui met un clou dans le cercueil qu'oui, ce doit être ce qui entraîne la condition parce que les souris ont les mêmes sympt40mes exacts, » Pennacchio expliqué.

Coups de pied hors circuit de la prochaine onde de la recherche

Après avoir déterminé ce qui va mal quand la protéine Percc1 énigmatique est manquante, les scientifiques prolifiques ont conduit un dernier rond des expériences pour fournir une ébauche de ce qu'il fait dans des circonstances normales. Utilisant leur modèle de souris et cellules souche humaines, les scientifiques ont prouvé que la protéine Percc1 est exprimée (et nécessaire du fonctionnement correcte de) très à un petit groupe de cellules gastro-intestinales productrices d'hormone. Par la signalisation chimique, ces cellules semblent négocier beaucoup de procédés, y compris la motilité intestinale, la prise de glucose, et déclencher le sens de la satiété.

Avançant, les équipes cliniques d'Anikster à l'hôpital pour enfants de Safra d'Edmond et de lis, le centre médical de Sheba, et l'École de Médecine de Sackler au régime d'université de Tel Aviv pour employer leur connaissance récemment découverte du gène plus attentivement à l'étude comment la maladie progresse au fil du temps. « Le voyage scientifique était particulièrement long, provocant et plein des surprises, » il a dit. « Nous espérons que notre découverte pavera le circuit vers la demande de règlement visée de cette potentiellement maladie mortelle. »

En attendant, le laboratoire de Pennacchio continuera à faire ce qu'elles font mieux.

« Pendant 20 années, nous avions employé la souris comme un système puissant pour comprendre davantage non seulement le génome humain, mais également comment tous les génomes fonctionnent, » a dit Pennacchio. « Ici au laboratoire de Berkeley nous sommes concentrés sur fournir les outils et les compétences requis pour effectuer le travail de grande puissance et complexe que de plus petites institutions ne peuvent pas effectuer toutes seules. »

Source:
Journal reference:

Oz-Levi, D. et al. (2019) Noncoding deletions reveal a gene that is critical for intestinal function. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1312-2.