La investigación revela causa genética de la enfermedad digestiva mortal en niños

Casi 10 años hace, un grupo de investigadores clínicos israelíes enviados por correo electrónico el genetista Len Pennacchio del laboratorio nacional de Lorenzo Berkeley (laboratorio de Berkeley) a pedir la ayuda de sus personas en resolver el misterio de una enfermedad heredada rara que causó extremo, y de la diarrea a veces fatal, crónica en niños.

Ahora, siguiendo una odisea investigador ardua que desplegó nuestra comprensión de series reguladoras en el genoma humano, el grupo científico multinacional ha anunciado el descubrimiento de la explicación genética para esta enfermedad. Sus conclusión se publican en naturaleza.

“Determinando el gen subyacente, hemos abierto la puerta para explorar objetivos terapéuticos,” dijo a Pennacchio, que tiene una cita doble en la división ambiental de la genómica del laboratorio de Berkeley y de la biología de sistemas y el Ministerio de los E.E.U.U. de Joint Genome Institute (DOE) de la Energía. Aunque haya apenas algunas familias en el mundo sabido para llevar las mutaciones causativas, Pennacchio y sus co-autores especulan que la condición, llamada diarrea insuperable del síndrome de la infancia (IDIS), puede compartir enfermedad-causar mecanismos con otras enfermedades gastrointestinales que afecten a millones de gente - tales como intestino irritable o enfermedad de Crohn. No hay actualmente tratamientos para IDIS con excepción del apoyo alimenticio y calórico para compensar la amortiguación empeorada de la comida causada por diarrea frecuente. Típicamente, los individuos con IDIS que sobrevivan experiencia de la infancia menos síntomas mientras que consiguen más viejos, solamente su condición nunca es normales.

El otro resultado importante es que las familias ahora tienen una explicación para esta enfermedad, que ha estado afligiendo a niños en la región desde hace bastante tiempo.”

Len A. Pennacchio, genetista del laboratorio de Berkeley

El zambullirse en un prolongado rompecabezas médico

Aunque primero fue descrito en 1968, muy pequeño era sabido sobre IDIS antes de que el investigador del guía de las personas clínicas, Yair Anikster, comenzara a estudiarlo en 2000. Pues se ha determinado solamente en siete familias de pendiente Iraquí-Judía, la enfermedad era simple demasiado indeterminada almacenar mucha atención de la comunidad de la ciencia médica. Cuando, la única información establecida era que IDIS es un rasgo recesivo mediado único-gen - significando un niño mostrará síntomas si reciben una copia transformada del gen causativo de ambos padres.

Esperando ganar discernimientos frescos en la enfermedad a través de técnicas analíticas modernas, de Anikster y de un grupo diverso de colegas comenzados realizando la secuencia de todas las series sabidas del gen en muestras que habían cerco de sus pacientes de IDIS.

Lamentablemente, los resultados estaban lejos de claro. Los ocho individuos llevaron de hecho las mutaciones que no se encuentran en individuos sanos de la misma región, pero estas variaciones fueron encontradas para estar en las series al parecer noncoding - los alargamientos de la DNA que no consiguen traducidos a una proteína. Más concretamente, los pacientes (quién representaron cada uno de las siete familias afectadas) abrigaron supresiones en ambas copias de una región noncoding previamente sin estudiar en el cromosoma 16.

Las series de Noncoding componen el cerca de 99% del genoma humano y, a pesar de su incidencia, son también la fuente de la mayoría de las preguntas sin resolver sobre genéticas. Pensó una vez esté a la simple “DNA del junk, científicos ahora saben que algunas regiones noncoding tienen funciones reguladoras importantes, con todo la excavación más profunda en el papeles de estas regiones ha sido siempre mucho más desafiadora que estudiando la DNA esa las claves para una proteína.

Realizando necesitaron el discernimiento experto establecer un nexo causal entre estas supresiones e IDIS, el grupo alcanzó fuera al laboratorio de Pennacchio. Un ajuste ideal para el reto a mano, las personas de Pennacchio ha estado examinando regiones reguladoras genomic desde la realización de la secuencia del cromosoma 16 para el proyecto del genoma humano del punto de referencia en tierra.

Encontrar un gen ocultado

Primero, los genetistas utilizaron su plataforma mundo-de cabeza del modelo del ratón para confirmar que la región del cromosoma 16 es de hecho una serie reguladora implicada en el revelado del sistema gastrointestinal. Cuando dirigieron un linaje de ratones con las supresiones cromosómicas equivalentes a las de los pacientes humanos de Anikster, los animales infantiles visualizaron diarrea. Estas conclusión proporcionaron pruebas que la serie noncoding - que ella llamó la región intestino-crítica (ICR) - es la causa de la enfermedad. Sin embargo, todavía no conocían lo que regulaba la serie reguladora real.

Después de años de experimentación cuidadosa, los autores podían determinar que la expresión de los mandos de ICR de un gen próximo previamente desconocido, ahora llamada Percc1.

“Tardó años de recopilar datos de nuestros ratones antes de que destapáramos que había un gen muy cercano a la supresión que acabamos de suceso no poder observar antes,” dijo a Pennacchio. Él y sus personas encontraron que Percc1 está presente en todos los mamíferos y la mayoría de los vertebrados, así el establecimiento de que han estado en los genomas animales para los eones. Pero porque la proteína que este gen codifica está casi totalmente a diferencia de cualquier proteína sabida - en serie y estructura - fue pasada por alto fácilmente en el gen que correlaciona estudios hasta que las personas comenzaran de cerca a examinar su región cromosómica.

Considerando detrás sus datos humanos de la serie después de este descubrimiento, los autores vieron que ambos tipos de familias hacia adentro llevadas las supresiones de ICR IDIS evitan que cualquier proteína Percc1 sea hecha. Así pues, conectar formalmente los puntos y probar que una falta de la expresión génica Percc1 es la única causa de IDIS, criaron un nuevo linaje de los ratones que no tenían ninguna anormalidad genética con excepción de un gen suprimido Percc1. Inmediatamente después de nacimiento, los ratones del mutante experimentaron la diarrea severa, crónica que reflejó perfectamente la progresión de la enfermedad de seres humanos con IDIS. “Que pone un clavo en el ataúd que sí, eso debe ser qué causa la condición porque los ratones tienen los mismos síntomas exactos,” Pennacchio explicado.

Retroceso lejos de la onda con el pie siguiente de la investigación

Después de establecer qué sale mal cuando la proteína enigmática Percc1 falta, los científicos prolíficos conducto un cartucho pasado de experimentos para ofrecer un croquis de lo que lo hace en circunstancias normales. Usando su modelo del ratón y células madres humanas, los científicos mostraron que la proteína Percc1 está expresada en (y necesario al funcionamiento apropiado de) un grupo muy pequeño de células gastrointestinales hormona-que producen. Con la transmisión de señales química, estas células aparecen mediar muchos procesos, incluyendo movilidad intestinal, la absorción de la glucosa, y accionar el sentido de la saciedad.

Moviéndose adelante, las personas clínicas de Anikster en el hospital de niños de Safra de Edmundo y del lirio, el centro médico de Sheba, y la Facultad de Medicina de Sackler en el plan de la universidad de Tel Aviv para utilizar su conocimiento newfound del gen más de cerca al estudio cómo progresa la enfermedad en un cierto plazo. “El viaje científico era determinado largo, desafiador y completo de sorpresas,” él dijo. “Esperamos que nuestro descubrimiento pavimente el camino hacia el tratamiento apuntado de esta enfermedad potencialmente fatal.”

Mientras tanto, el laboratorio de Pennacchio continuará hacer lo que él hace mejor.

“Por 20 años, hemos estado utilizando el ratón como un sistema potente para entender más lejos no sólo el genoma humano, pero también cómo funcionan todos los genomas,” dijo a Pennacchio. “Aquí en el laboratorio de Berkeley nos centramos en ofrecer las herramientas y la experiencia necesarias para hacer el trabajo en grande, complejo que instituciones más pequeñas no pueden hacer en sus el propio.”

Source:
Journal reference:

Oz-Levi, D. et al. (2019) Noncoding deletions reveal a gene that is critical for intestinal function. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1312-2.