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Comment l'ADN sans cellule peut être visé pour éviter l'écart des tumeurs

ADN sans cellule (cfDNA) est ADN trouvé dans des traces dans le sang, qui a échappé à la dégradation par des enzymes. Les scientifiques de l'université de Tokyo de la Science, aboutie par prof. Ryushin Mizuta, ont maintenant découvert exact comment le cfDNA est produit. Ils parlent également des applications de DNase1L3--l'enzyme principalement responsable de produire du cfDNA--comme molécule nouvelle pour éviter l'écart des tumeurs. Prof. Mizuta dit, « les résultats de cette étude sont une étape importante vers une phase d'une ère neuve passionnante de médicament génomique. »

En 1994, une mutation dans un gène cancer-associé réputé, RAS, a été trouvée dans le cfDNA du sang des malades du cancer. Ceci a suscité l'intérêt pour l'utilisation potentielle du cfDNA comme borne diagnostique pour des tumeurs. Le cfDNA de foetus dérivé des femmes enceintes avait déjà gagné la popularité comme outil pour l'examen critique prénatal. Dans ces jour et âge, vu la multitude d'avances dans la génomique, analyse génétique utilisant le cfDNA a pu révolutionner l'ère du médicament de précision ou « du médicament génomique. » Ceci signifie fondamentalement qu'on peut obtenir le médicament sur mesure selon à un renivellement génétique.

Cependant, jusqu'ici, exact ce qui provoque le cfDNA était une question qui a été laissée sans réponse. Est-ce qu'il est-il dérivé des cellules qui subissent la mort programmée dans le fuselage (apoptose) ou il est dérivé des cellules mourant par des blessures ou l'inflammation (nécrose) ? Quelles sont les enzymes ADN-dégradantes (nommées des « endonucléases ») impliquées ? Y a-t-il plus au cfDNA qui contacte l'oeil ? Le groupe de travail abouti par prof. Mizuta, de l'institut de recherches des sciences biomédicales à l'université de Tokyo de la Science, ont maintenant répondu à toutes ces questions.

Avant cette étude, ces scientifiques avaient déjà découvert une endonucléase, DNase1L3 (aussi γ appelé de DNase), et avaient constaté qu'elle entraîne la fragmentation d'ADN cellulaire pendant la nécrose : quand une membrane cellulaire est abruptement cassée, DNase1L3 dans le flot de sang dégrade rapidement l'ADN cellulaire dans les nucleosomes uniques (les éléments fondamentaux de l'emballage d'ADN). Ils avaient également constaté que ce DNase1L3 joue le faire-valoir à la DNase caspase-activée (DAO ; l'enzyme dégradante principale dans l'apoptose) pendant l'apoptose : Le DAO dégrade la « chromatine » appelée entièrement emballée de l'initiale ADN et les cellules d'apoptotique sont farfouillées par spécialisé « mangeant » des cellules dans le système immunitaire, macrophages appelés. Cependant, quand quelques cellules échappent à ce procédé de balayage, elles circulent dans la circulation sanguine et subissent la nécrose « secondaire », après quoi DNase1L3 décompose l'ADN en nucleosomes.

Maintenant dans cette étude particulière, les chercheurs utilisés génétiquement ont manipulé des souris comme modèles d'étude pour indiquer exactement les enzymes responsables de produire du cfDNA. Ils apoptose induit et nécrose chez les souris normales, souris déficientes pour le DAO, souris déficientes pour des souris de DNase1L3, et de DAO + de DNase1L3-double-deficient. Par une électrophorèse appelée de technique, les scientifiques ont observé cela que le sang des souris de DNase1L3-deficient a eu des concentrations beaucoup inférieures de cfDNA que le sang des souris DAO-déficientes et des souris normales, dans l'apoptose et les groupes nécrose-induits. Intéressant, le sang de DAO + souris de DNase1L3-double-deficient n'a montré aucune trace de cfDNA du tout. Les scientifiques ont ainsi conclu que pendant l'apoptose, DNase1L3 est essentiel comme enzyme « de sauvegarde » pour le DAO en dégradant la chromatine condensée dans des éclats (nucleosomes uniques), de ce fait provoquer le cfDNA. Et dans la nécrose, DNaseIL3 est absolument essentiel pour produire du cfDNA.

Les chercheurs ont également vérifié l'activité de DNase1L3 et de DNase1 (une autre enzyme ADN-dégradante) dans le sang et ont constaté que l'apoptose et la nécrose ont augmenté l'activité de DNase1L3 et de DNase1. Cependant, même lorsqu'on n'a observé aucun cfDNA dans DAO + souris de DNase1L3-double-deficient, on a observé l'activité DNase1. Ce prouvé qui DNase1 n'est pas essentiel pour le rétablissement de cfDNA.

Les chercheurs ont alors jeté une certaine lumière sur importance physiologique/médicale de DNase1L3.

Prof. Mizuta dit :

Puisque cette enzyme est produite principalement par des macrophages, il pourrait y a une corrélation entre l'activité DNase1L3 et l'inflammation. »

Après infection ou blessures, un groupe de neutrophiles appelées de cellules immunitaires spécialisées relâchent de petites fibres collantes de la chromatine, qui est la mort-cellule undegraded ADN. Ces fibres sont les trappes extracellulaires de neutrophile appelée (NETs). Bien que les réseaux puissent arrêter les bactéries nuisibles de s'étendre dans la circulation sanguine, le desserrage de RÉSEAU peut parfois devenir excessif ; ceci pourrait entraîner la coagulation ou l'embolie (logement du caillot à l'intérieur d'un vaisseau sanguin), un état potentiellement fatal. Prof. Mizuta déclare que DNase1L3 peut dégrader des réseaux dans le cfDNA et être employé ainsi pour traiter la thrombose provoquée par des réseaux.

Des réseaux sont également connus pour être la « injection de la saleté » pour des tumeurs. Les cellules tumorales relâchées dans le sang pourraient enclencher sur des réseaux et se développer sur eux et s'écarter à d'autres organes. Pour ceci, prof. Mizuta dit, « puisque DNase1L3 dégrade des réseaux et produit du cfDNA, nous spéculent que la demande de règlement DNase1L3 peut également être utile pour éviter la métastase de tumeur. Nous entreprenons maintenant des expériences pour vérifier cette spéculation. »

Cela dit, plus de recherche sur l'ADN sans cellule peut-elle rendre la vie humaine sans cancer ? Seulement qui vivra verra…

Source:
Journal reference:

Watanabe, T. et al. (2019) Cell-free DNA in blood circulation is generated by DNase1L3 and caspase-activated DNase. Biochemical and Biophysical Research Communications. doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.06.069.