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Come il DNA senza cellula può essere mirato a per impedire la diffusione dei tumori

Il DNA senza cellula (cfDNA) è DNA trovato nelle tracce nel sangue, che ha sfuggito alla degradazione dagli enzimi. Gli scienziati dall'università di Tokyo di scienza, piombo da prof. Ryushin Mizuta, ora hanno scoperto esattamente come il cfDNA è generato. Egualmente parlano delle applicazioni di DNase1L3--l'enzima pricipalmente responsabile della generazione del cfDNA--come molecola novella per impedire la diffusione dei tumori. Prof. Mizuta dice, “i risultati di questo studio sono un punto importante verso una fase di nuova era emozionante di medicina genomica.„

Nel 1994, una mutazione in un gene Cancro-associato ben noto, RAS, è stata trovata nel cfDNA dal sangue dei malati di cancro. Ciò ha scintillato l'interesse nell'uso potenziale di cfDNA come indicatore diagnostico per i tumori. Il cfDNA del feto derivato dalle donne incinte già aveva guadagnato la popolarità come strumento per selezione prenatale. Di questi tempi, dato il gran numero di avanzamenti nella genomica, l'analisi genetica facendo uso di cfDNA ha potuto rivoluzionare l'era della medicina di precisione o “della medicina genomica.„ Ciò significa basicamente che uno può ottenere il farmaco su misura secondo il suo trucco genetico.

Tuttavia, finora, che cosa provoca il cfDNA era esattamente una domanda che è stata lasciata senza risposta. È derivato dalle celle che subiscono la morte programmata nell'organismo (apoptosis) o è derivato dalle celle che muoiono tramite la lesione o l'infiammazione (necrosi)? Che cosa sono gli enzimi didegradazione (definiti “endonucleasi„) implicati? Sono ci più a cfDNA che incontra l'occhio? Il gruppo di studio piombo da prof. Mizuta, dell'istituto di ricerca delle scienze biomediche all'università di Tokyo di scienza, ora ha risposto a tutte queste domande.

Prima di questo studio, questi scienziati già avevano scoperto un endonucleasi, DNase1L3 (anche chiamato γ di DNase) ed avevano trovato che causa la frammentazione cellulare del DNA durante la necrosi: quando una membrana cellulare è bruscamente rotta, DNase1L3 nella circolazione sanguigna degrada rapido il DNA cellulare nei singoli nucleosomes (le unità di base di DNA che imballano). Egualmente avevano trovato che questo DNase1L3 gioca le seconde fiddle alla dnasi caspase-attivata (cad; l'enzima di degradazione principale nel apoptosis) durante il apoptosis: Il cad degrada “la cromatina„ chiamata DNA completamente imballata di iniziale e le celle apoptotic sono pulite dallo specializzato da “mangiando„ le celle nel sistema immunitario, chiamato macrofagi. Tuttavia, quando alcune celle sfuggono a questo trattamento di lavaggio, sfociano nella circolazione sanguigna e subiscono la necrosi “secondaria„, dopo di che DNase1L3 riparte il DNA nei nucleosomes.

Ora in questo studio particolare, i ricercatori usati geneticamente hanno manipolato i mouse come modelli di studio per segnare gli enzimi con esattezza responsabili della generazione del cfDNA. Hanno indotto sia il apoptosis che la necrosi in mouse normali, mouse carenti per cad, mouse carenti per i mouse di DNase1L3 e di cad + di DNase1L3-double-deficient. Con una tecnica chiamata l'elettroforesi, gli scienziati hanno osservato quello che il sangue dai mouse di DNase1L3-deficient ha avuto concentrazioni molto più basse di cfDNA che il sangue dai mouse Cad-carenti e dai mouse normali, sia nel apoptosis che dai nei gruppi indotti da necrosi. Interessante, il sangue da cad + mouse di DNase1L3-double-deficient non ha mostrato alcune tracce di cfDNA affatto. Gli scienziati hanno concluso così che durante il apoptosis, DNase1L3 è cruciale come enzima “di riserva„ per cad nella degradazione della cromatina condensata nei frammenti (singoli nucleosomes), così provocare il cfDNA. E nella necrosi, DNaseIL3 è assolutamente essenziale per la generazione del cfDNA.

I ricercatori egualmente hanno controllato l'attività di DNase1L3 e di DNase1 (un altro enzima didegradazione) nel sangue ed hanno trovato che il apoptosis e la necrosi hanno aumentato l'attività sia di DNase1L3 che di DNase1. Tuttavia, anche quando nessun cfDNA è stato osservato in cad + mouse di DNase1L3-double-deficient, l'attività DNase1 è stata osservata. Ciò ha provato che DNase1 non è essenziale per la generazione del cfDNA.

I ricercatori poi hanno fatto un certo indicatore luminoso importanza fisiologica/medica di DNase1L3.

Prof. Mizuta dice:

Poiché questo enzima è prodotto pricipalmente dai macrofagi, ci potrebbe essere una correlazione fra attività DNase1L3 ed infiammazione.„

Dopo l'infezione o la lesione, un gruppo di celle immuni specializzate ha chiamato i neutrofili versione piccole fibre appiccicose di cromatina, che è DNA undegraded della morto-cella. Queste fibre sono chiamate trappole extracellulari del neutrofilo (NETs). Sebbene i netti possano fermare i batteri nocivi dalla diffusione nella circolazione sanguigna, la versione del NETTO può a volte essere incontrollata; ciò potrebbe causare la coagulazione o l'embolia (alloggio del grumo dentro un vaso sanguigno), uno stato potenzialmente interno. Prof. Mizuta specifica che DNase1L3 può degradare i netti in cfDNA ed essere usato così per trattare la trombosi causata dai netti.

I netti egualmente sono conosciuti per essere “la semina del terreno„ per i tumori. Le celle del tumore rilasciate nel sangue potrebbero chiudere sui netti e svilupparsi su loro e spargersi ad altri organi. Per questo, prof. Mizuta dice, “Poiché DNase1L3 degrada i netti e genera il cfDNA, noi specula che il trattamento DNase1L3 può anche essere utile da impedire la metastasi del tumore. Ora stiamo eseguendo gli esperimenti per verificare questa speculazione.„

Quello detto, può la più ricerca su DNA senza cellula rendere la vita umana senza Cancro? Soltanto chi vivrà vedrà…

Source:
Journal reference:

Watanabe, T. et al. (2019) Cell-free DNA in blood circulation is generated by DNase1L3 and caspase-activated DNase. Biochemical and Biophysical Research Communications. doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.06.069.