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Como o ADN sem célula pode ser visado para impedir a propagação dos tumores

O ADN sem célula (cfDNA) é ADN encontrado em quantidades de traço no sangue, que escapou a degradação por enzimas. Os cientistas da universidade de Tóquio de ciência, conduzida pelo prof. Ryushin Mizuta, descobriram agora exactamente como o cfDNA é gerado. Igualmente falam sobre as aplicações de DNase1L3--a enzima principalmente responsável para gerar o cfDNA--como uma molécula nova para impedir a propagação dos tumores. O prof. Mizuta diz, “os resultados deste estudo são uma etapa importante para uma fase de uma era nova emocionante da medicina genomic.”

Em 1994, uma mutação em um gene cancro-associado conhecido, RAS, foi encontrada no cfDNA do sangue das pacientes que sofre de cancro. Isto acendeu o interesse no uso potencial do cfDNA como um marcador diagnóstico para tumores. O cfDNA do feto derivado das mulheres gravidas tinha ganhado já a popularidade como uma ferramenta para a selecção pré-natal. Nestes dia e idade, dados a multidão de avanços na genómica, a análise genética que usa o cfDNA podia revolucionar a era da medicina da precisão ou “da medicina genomic.” Isto significa basicamente que um pode obter a medicamentação específica de acordo com sua composição genética.

Contudo, até aqui, exactamente o que causa o cfDNA era uma pergunta que fosse deixada não respondida. É derivado das pilhas que se submetem à morte programada no corpo (apoptosis) ou ele é derivado das pilhas que morrem por ferimento ou pela inflamação (necrose)? Que são as enzimas dedegradação (denominadas “endonucleases”) involvidas? Há mais ao cfDNA que encontra o olho? O grupo de estudo conduzido pelo prof. Mizuta, do instituto de investigação de ciências biomedicáveis na universidade de Tóquio de ciência, tem respondido agora a todas estas perguntas.

Antes deste estudo, estes cientistas tinham descoberto já um endonuclease, DNase1L3 (igualmente chamado γ de DNase), e tinham encontrado que causa a fragmentação celular do ADN durante a necrose: quando uma membrana de pilha é abruptamente quebrada, DNase1L3 no córrego do sangue degrada ràpida o ADN celular nos únicos nucleosomes (as unidades básicas de ADN que empacotam). Tinham encontrado igualmente que este DNase1L3 joga o segundo violino ao DNase caspase-ativado (CAD; a enzima de degradação principal no apoptosis) durante o apoptosis: O CAD degrada a “cromatina chamada ADN inteiramente empacotada” da inicial e as pilhas apoptotic são limpadas pelo especializado “comendo” pilhas no sistema imunitário, chamado macrófagos. Contudo, quando algumas pilhas escapam este processo da limpeza, fluem na circulação sanguínea e submetem-se à necrose “secundária”, depois do qual DNase1L3 divide o ADN em nucleosomes.

Agora neste estudo particular, os pesquisadores usados genetically manipularam ratos como modelos de estudo para localizar as enzimas responsáveis para gerar o cfDNA. Induziram o apoptosis e a necrose em ratos normais, ratos deficientes para o CAD, ratos deficientes para ratos de DNase1L3, e de CAD + de DNase1L3-double-deficient. Com uma técnica chamada electroforese, os cientistas observaram que esse sangue dos ratos de DNase1L3-deficient teve umas concentrações muito mais baixas de cfDNA do que o sangue dos ratos CAD-deficientes e dos ratos normais, no apoptosis e em grupos necrose-induzidos. Interessante, o sangue de CAD + ratos de DNase1L3-double-deficient não mostrou nenhuns traços de cfDNA de todo. Os cientistas concluíram assim que durante o apoptosis, DNase1L3 é crucial como uma enzima “alternativa” para o CAD em degradar a cromatina condensada em fragmentos (únicos nucleosomes), assim causar o cfDNA. E na necrose, DNaseIL3 é absolutamente essencial para gerar o cfDNA.

Os pesquisadores igualmente verificaram a actividade de DNase1L3 e de DNase1 (uma outra enzima dedegradação) no sangue e encontraram que o apoptosis e a necrose aumentaram a actividade de DNase1L3 e de DNase1. Contudo, mesmo quando nenhum cfDNA foi observado em CAD + ratos de DNase1L3-double-deficient, a actividade DNase1 foi observada. Isto mostrou que DNase1 não é essencial para a geração do cfDNA.

Os pesquisadores derramaram então alguma luz importância fisiológico/médica de DNase1L3.

O prof. Mizuta diz:

Porque esta enzima é produzida principalmente por macrófagos, poderia haver uma correlação entre a actividade DNase1L3 e a inflamação.”

Após a infecção ou o ferimento, um grupo de pilhas imunes especializadas chamou neutrófilo liberação fibras pegajosas pequenas da cromatina, que é ADN undegraded da inoperante-pilha. Estas fibras são chamadas armadilhas extracelulares do neutrófilo (NETs). Embora as redes possam parar as bactérias prejudiciais do espalhamento na circulação sanguínea, a liberação da REDE pode às vezes tornar-se descontrolada; isto poderia causar a coagulação ou o embolismo (alojamento do coágulo dentro de um vaso sanguíneo), uma condição potencial fatal. O prof. Mizuta indica que DNase1L3 pode degradar redes no cfDNA e assim ser usado para tratar a trombose causada por redes.

As redes são sabidas igualmente para ser a “semeação do solo” para tumores. As pilhas do tumor liberadas no sangue puderam travar em redes e crescer nelas e espalhar a outros órgãos. Para isto, o prof. Mizuta diz, “porque DNase1L3 degrada redes e gera o cfDNA, nós especula que o tratamento DNase1L3 pode igualmente ser útil impedir a metástase do tumor. Nós estamos conduzindo agora experiências para testar esta especulação.”

Isso dito, pode mais pesquisa sobre o ADN sem célula fazer a vida humana cancro-livre? Somente O tempo o dirá…

Source:
Journal reference:

Watanabe, T. et al. (2019) Cell-free DNA in blood circulation is generated by DNase1L3 and caspase-activated DNase. Biochemical and Biophysical Research Communications. doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.06.069.