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Cómo la DNA sin células se puede apuntar para prevenir la extensión de tumores

La DNA sin células (cfDNA) es DNA encontrada en cantidades de trazo en la sangre, que ha escape la degradación por las enzimas. Los científicos de la universidad de Tokio de la ciencia, llevada por profesor Ryushin Mizuta, ahora han descubierto exactamente cómo se genera el cfDNA. También hablan de los usos de DNase1L3--la enzima principal responsable de generar el cfDNA--como molécula nueva para prevenir la extensión de tumores. Profesor Mizuta dice, “los resultados de este estudio son un paso importante hacia una fase de una nueva era emocionante de remedio genomic.”

En 1994, una mutación en un gen cáncer-asociado bien conocido, RAS, fue encontrada en cfDNA de la sangre de enfermos de cáncer. Esto chispeó interés en el uso potencial del cfDNA como marcador diagnóstico para los tumores. El cfDNA del feto derivado de mujeres embarazadas había ganado ya renombre como herramienta para la investigación prenatal. En este día y edad, dados la multitud de avances en genómica, el análisis genético usando cfDNA podía revolucionar la era de remedio de la precisión o de “remedio genomic.” Esto significa básicamente que uno puede conseguir la medicación específica según su maquillaje genético.

Sin embargo, hasta ahora, qué da lugar el cfDNA era exactamente una pregunta que fue dejada por contestar. ¿Se deriva de las células que experimentan muerte programada en la carrocería (apoptosis) o él es derivado de las células que mueren por el daño o la inflamación (necrosis)? ¿Cuáles son las enzimas de DNA-degradación (llamadas los “endonucleases”) implicadas? ¿Hay más al cfDNA que resuelve el aro? El grupo de estudio llevado por profesor Mizuta, del instituto de investigación de ciencias biomédicas en la universidad de Tokio de la ciencia, ahora ha contestado a todas estas preguntas.

Antes de este estudio, estos científicos habían descubierto ya un endonuclease, DNase1L3 (también llamado γ de DNase), y habían encontrado que causa la fragmentación celular de la DNA durante necrosis: cuando una membrana celular está precipitadamente fragmentada, DNase1L3 en la corriente de la sangre degrada rápidamente la DNA celular en los únicos nucleosomes (las unidades básicas de la DNA que empaquetan). También habían encontrado que este DNase1L3 juega el segundo violín a la ADNasa caspase-activada (cad; la enzima de degradación principal en apoptosis) durante apoptosis: El cad degrada la “cromatina llamada DNA completo embalada” de la inicial y las células apoptotic son evacuadas por especializado “comiendo” las células en el sistema inmune, llamado los macrófagos. Sin embargo, cuando algunas células escape este proceso del barrido, fluyen en la circulación sanguínea y experimentan necrosis “secundaria”, después de lo cual DNase1L3 analiza la DNA en nucleosomes.

Ahora en este estudio determinado, los investigadores usados genético manipularon ratones como modelos de estudio para establecer claramente las enzimas responsables de generar el cfDNA. Indujeron apoptosis y necrosis en los ratones normales, ratones deficientes para el cad, ratones deficientes para los ratones de DNase1L3, y del cad + de DNase1L3-double-deficient. Con una técnica llamada electroforesis, los científicos observaron que esa sangre de ratones de DNase1L3-deficient tenía concentraciones mucho más inferiores de cfDNA que sangre de ratones Cad-deficientes y de ratones normales, en apoptosis y grupos necrosis-inducidos. Interesante, la sangre de cad + los ratones de DNase1L3-double-deficient no mostró ninguna trazos del cfDNA en absoluto. Los científicos concluyeron así que durante apoptosis, DNase1L3 es crucial como enzima “de reserva” para el cad en la degradación de cromatina condensada en los fragmentos (únicos nucleosomes), así la producción del cfDNA. Y en necrosis, DNaseIL3 es absolutamente esencial para generar el cfDNA.

Los investigadores también verificaron la actividad de DNase1L3 y de DNase1 (otra enzima de DNA-degradación) en sangre y encontraron que el apoptosis y la necrosis aumentaron la actividad de DNase1L3 y de DNase1. Sin embargo, incluso cuando no se observó ningún cfDNA en cad + los ratones de DNase1L3-double-deficient, la actividad DNase1 fue observada. Esto probó que DNase1 no es esencial para la generación del cfDNA.

Los investigadores entonces vertieron una cierta luz en la importancia fisiológica/médica de DNase1L3.

Profesor Mizuta dice:

Porque esta enzima es producida principal por los macrófagos, podría haber una correlación entre la actividad DNase1L3 y la inflamación.”

Después de la infección o del daño, un grupo de células inmunes especializadas llamó neutrófilos baja las pequeñas fibras pegajosas de la cromatina, que es DNA undegraded de la muerto-célula. Estas fibras se llaman las trampas extracelulares del neutrófilo (NETs). Aunque las redes puedan parar bacterias dañinas de extenderse en la circulación sanguínea, la baja de la RED puede llegar a ser a veces incontrolada; esto podría causar la coagulación o la embolia (alojamiento del coágulo dentro de un vaso sanguíneo), una condición potencialmente fatal. Profesor Mizuta declara que DNase1L3 se puede degradar redes en cfDNA y utilizar así para tratar la trombosis causada por las redes.

Las redes también se saben para ser el “sembrador del suelo” para los tumores. Las células del tumor liberadas en sangre pudieron cerrar sobre redes y crecer en ellas y extenderse a otros órganos. Para esto, profesor Mizuta dice, “porque DNase1L3 degrada redes y genera el cfDNA, nosotros especula que el tratamiento DNase1L3 puede también ser útil para prevenir la metástasis del tumor. Ahora estamos conducto experimentos para probar esta especulación.”

¿Eso dicha, puede más investigación sobre la DNA sin células hacer vida humana cáncer-libre? Solamente el tiempo dirá…

Source:
Journal reference:

Watanabe, T. et al. (2019) Cell-free DNA in blood circulation is generated by DNase1L3 and caspase-activated DNase. Biochemical and Biophysical Research Communications. doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.06.069.