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La recherche ouvre la possibilité de développer la thérapie génique d'une dose unique pour des arythmies héritées

Les chercheurs à l'hôpital pour enfants de Boston enregistrent produire le premier modèle de tissu humain d'une arythmie cardiaque héritée, reproduisant deux rythmes cardiaques anormaux des patients dans une assiette, et puis supprimant l'arythmie avec la thérapie génique dans un modèle de souris. Leur travail, publié en deux journaux dans la question d'impression du 30 juillet de la circulation de tourillon, ouvre la possibilité de développer des demandes de règlement d'une dose unique de thérapie génique pour des arythmies héritées, et des arythmies peut-être plus courantes telles que la fibrillation auriculaire.

Notre espoir est de donner la thérapie génique dans une dose unique qui fonctionnerait indéfiniment. Notre travail fournit l'épreuve-de-concept pour qu'une stratégie traduisible de thérapie génique traite une arythmie du coeur héritée. »

Vassilios Bezzerides, DM, PhD, s'occupant du cardiologue dans le programme hérité d'arythmies du coeur à l'hôpital pour enfants de Boston

Les deux études se sont concentrées sur la tachycardie ventriculaire polymorphe catecholaminergic (CPVT), une principale cause de la mort subite chez les enfants et des jeunes adultes. L'arythmie est type déclenchée par exercice ou stress émotionnel, et devient d'abord apparente à un âge moyen de 12, souvent comme perte de conscience subite.

Le traitement actuel se compose des médicaments tels que les bêtabloquants et le flécaïnide, chirurgie pour débrancher des nerfs innervant le côté gauche du coeur, un défibrillateur-défibrillateur implanté (qui peut mener aux complications potentiellement mortelles dans CPVT), et en ayant simplement des enfants exercez-vous le moins possible.

Les « demandes de règlement pour CPVT sont actuel assez insuffisantes : 25 à 30 pour cent de patients auront des arythmies potentiellement mortelles récurrentes en dépit de demande de règlement, » dit Bezzerides.

Tissu arhythmique de établissement

Une étude, publiée en ligne par circulation 17 juillet, tissu utilisé a conçu des modèles pour vérifier comment CPVT fonctionne au cellulaire et au niveau moléculaire. Elle a été aboutie par William T. Pu, DM, de l'hôpital pour enfants de Boston et du nécessaire de Kevin Parker, PhD, des enfants de Boston et de l'école de Harvard du bureau d'études, des arts, et des sciences (MERS).

En fonctionnant avec les arythmies du coeur héritées programmez, abouti par Dominique Abrams, DM, MBA, les prises de sang obtenues par chercheurs de deux patients à l'hôpital pour enfants de Boston qui a eu CPVT provoqué par des mutations indépendantes dans RYR2, le gène lié à la plupart des cas de CPVT. RYR2 code une glissière qui permet à des cellules de relâcher le calcium -- la première étape en commençant une contraction de coeur.

Les scientifiques ont alors reprogrammé les globules sanguins des patients pour devenir les cellules souche pluripotent induites (iPS), capables d'effectuer pratiquement tous les types de cellules. De ces derniers, ils ont effectué des cardiomyocytes (cellules myocardiques) transportant les mutations de CPVT et les avaient l'habitude pour construire des modèles avec du tissu de muscle cardiaque.

« Les cellules ont été injectées sur une surface conçue de sorte qu'elles aient aligné dans un sens spécifique assimilé à la façon dont le muscle cardiaque est dispensé, » explique l'unité centrale, qui est directeur de recherche cardiovasculaire fondamentale et de translation aux enfants de Boston. « Les cellules ont battre très anormal individuellement, mais après ensemble dans le tissu, elles battent ensemble, meilleur modélisant la véritable maladie. C'est pourquoi les modèles de niveau du tissu sont importants. »

Épreuve d'effort dans une assiette

Utilisant un soi-disant système optogenetic, l'équipe a alors appliqué la lumière bleue à une extrémité du tissu pour activer les cellules. Ceci a produit une impulsion qui a déménagé le long de la feuille de cellules pour produire une contraction. Utilisant ce système, elles ont produit une « épreuve d'effort dans une assiette. » Pour simuler l'exercice, elles ont ajouté l'isoprotérénol de médicament (assimilé à l'adrénaline d'hormone du stress) et ont appliqué la lumière infrarouge pour commencer des battements du coeur plus rapides.

Ce contrôle aidé pour indiquer les mécanismes fondamentaux de CPVT. Quand le tissu du coeur sain a subi l'épreuve d'effort, calcium déménagé par le tissu dans même des ondes. Mais des modèles de tissu effectués à partir des patients avec CPVT, les ondes de calcium ont déménagé aux vitesses variables, et quelques parties du tissu pas du tout, ayant pour résultat un mouvement circulaire anormal connu sous le nom de rentrée -- tout comme ce qui se produit dans la vie réelle.

« Quand nous avons arpenté les cellules plus rapidement, le tissu de CPVT a supporté des arythmies de réentrée, alors que le tissu normal pourrait le traiter fin, » dit l'unité centrale.

Pour comprendre comment la tension rend des patients de CPVT vulnérables aux arythmies potentiellement mortelles, l'unité centrale, le Parker, et les collègues ont recensé les molécules de signalisation qui sont activées par l'adrénaline, et les médicaments et le génome CRISPR/Cas9 alors utilisés éditant sélecteur pour les empêcher ou modifier.

Par cette stratégie, ils ont constaté qu'en tissu du coeur sain, une kinase appelée de CaM d'enzymes (CaMKII) modifie chimiquement RYR2, déclenchant les cellules myocardiques pour relâcher plus de calcium. En cellules de CPVT, cette modification combine avec la mutation RYR2 héritée pour entraîner les taux de calcium excessifs en cellules, qui précipite des arythmies.

La « nature a conçu CaMKII en tant qu'élément de la réaction de le combat ou la fuite, » explique l'unité centrale. « Quand vous devenez enthousiaste, vous relâchez plus de calcium ainsi le coeur peut battre plus rapidement. Mais quand RYR2 est muté, la glissière est inétanche, ainsi la cellule relâche excessif calcium, qui entraîne l'arythmie. »

Quand les chercheurs ont bloqué la modification de CaMKII, ils ont éliminé les arythmies dans le modèle de tissu. Ils ont obtenu le même effet quand ils ont bloqué CaMKII lui-même avec l'AIP de peptide, un inhibiteur efficace et sélecteur de CaMKII.

« Le couplage de la technologie et des organes d'IPS sur des frites procure des occasions neuves aux études dans le médicament de précision et l'avantage des patients, » des notes Parker. « Notre visibilité est d'employer ces technologies pour interviewer des patients présentant des maladies rares pour l'adhérence de test clinique. En reproduisant la maladie du patient in vitro, nous pouvons vérifier des traitements de candidat sur la maladie du patient et la sécurité et l'efficacité de mesure, de sorte que les patients droits obtiennent vérifiés avec du médicament droit. »

CaMKII inhibant avec la thérapie génique

Puisque l'enzyme de CaMKII agit sur beaucoup de tissus près du coeur -- et est exigé par le cerveau pour la formation de mémoire -- l'équipe a voulu pouvoir empêcher CaMKII au coeur particulièrement. Dans une étude indépendante, publiée en ligne par circulation le 3 juin, une équipe aboutie par Bezzerides et l'unité centrale a vérifié une approche de thérapie génique dans un modèle de souris de CPVT.

Ils ont conçu un virus spécial qui, injecté dans des souris avec CPVT, sélecteur déplacé au coeur et à l'AIP fourni. Le contrôle a prouvé que l'AIP a été exprimé dans environ 50 pour cent de cellules de coeur, assez pour supprimer des arythmies, mais pas sensiblement exprimé en tissus de non-coeur comprenant le cerveau.

Les chercheurs planification maintenant pour raffiner leur stratégie de thérapie génique et pour la vérifier dans un grand modèle animal et éventuellement dans les patients avec CPVT, susceptible en collaboration avec d'autres centres médicaux.

Une approche générale à la cardiopathie ?

Bezzerides et unité centrale croient que le traitement pourrait être efficace pour des patients avec CPVT provoqué par un grand choix de mutations RYR2 (plus de 160 mutations ont été rapportées). Et ils croient que leur stratégie générale d'empêcher CaMKII au coeur pourrait aider pour traiter plus de causes classiques de cardiopathie.

« CaMKII n'est pas nécessaire pour la fonction cardiaque normale, mais il devient activé sous beaucoup de formes de cardiopathie, » dit l'unité centrale. « Dans des modèles de souris de beaucoup de formes de cardiopathie, telles que la myocardiopathie, la fibrillation auriculaire, ou la cardiomyopathie hypertrophique ischémique, l'activation continuelle de CaMKII porte préjudice. Il est possible que notre approche de thérapie génique à l'inhibition de CaMKII pourrait améliorer des résultats dans ces autres types de cardiopathie. »