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La ricerca apre la possibilità di sviluppare la terapia genica d'una sola dose per le aritmia ereditate

I ricercatori all'ospedale pediatrico di Boston riferiscono la creazione del primo modello umano del tessuto di un'aritmia ereditata del cuore, ripiegante i due ritmi anormali del cuore dei pazienti in un piatto e poi sopprimente l'aritmia con la terapia genica in un modello del mouse. La loro opera, pubblicata in due documenti nell'emissione della stampa del 30 luglio della circolazione del giornale, apre la possibilità di sviluppare i trattamenti d'una sola dose di terapia genica per le aritmia ereditate e le aritmia forse più comuni quale la fibrillazione atriale.

La nostra speranza è di dare la terapia genica in un d'una sola dose che funzionerebbe indefinitamente. Il nostro lavoro fornisce il proof of concept affinchè una strategia traducibile di terapia genica tratti un'aritmia cardiaca ereditata.„

Vassilios Bezzerides, MD, PhD, assistente al cardiologo nel programma ereditato di aritmia cardiache all'ospedale pediatrico di Boston

I due studi hanno messo a fuoco sulla tachicardia ventricolare polimorfica catecholaminergic (CPVT), su una causa di morte improvvisa principale in bambini e sui giovani adulti. L'aritmia è avviata tipicamente dall'esercizio o dallo sforzo emozionale ed in primo luogo diventa evidente ad un'età media di 12, spesso come perdita di coscienza improvvisa.

Il trattamento corrente consiste delle droghe quali i betabloccanti e il flecainide, chirurgia per disconnettere i nervi che innervano la parte di sinistra del cuore, di un cardioverter-defibrillatore impiantato (che possono piombo alle complicazioni pericolose in CPVT) e semplicemente aventi esercizio dei bambini il meno possibile.

“I trattamenti per CPVT sono corrente abbastanza insufficienti: 25 - 30 per cento dei pazienti avranno aritmia pericolose ricorrenti malgrado il trattamento,„ dice Bezzerides.

Tessuto aritmico di costruzione

Uno studio, pubblicato online da circolazione 17 luglio, tessuto usato ha costruito i modelli per studiare come CPVT funziona al livello cellulare e molecolare. Piombo da William T. Pu, MD, dell'ospedale pediatrico di Boston e kit Parker di Kevin, PhD, dei bambini di Boston e del banco di Harvard di assistenza tecnica, di arti e di scienze (MARI).

Lavorando con le aritmia cardiache ereditate programmi, piombo da Dominic Abrams, MD, MBA, i campioni di sangue ottenuti ricercatori da due pazienti all'ospedale pediatrico che ha avuto CPVT causato dalle mutazioni separate in RYR2, il gene di Boston collegato alla maggior parte dei casi di CPVT. RYR2 codifica un canale che permette alle celle di rilasciare il calcio -- il primo punto nell'inizio della contrazione di cuore.

Gli scienziati poi hanno riprogrammato i globuli dei pazienti per diventare cellule staminali pluripotent incitate (iPS), capaci di fabbricazione di virtualmente tutti i tipi delle cellule. Da questi, hanno fatto i cardiomyocytes (celle di muscolo del cuore) che portano le mutazioni di CPVT e le hanno usate per costruire i modelli con tessuto del cuore-muscolo.

“Le celle sono state seminate su una superficie costruita in modo che allineassero in una direzione specifica simile a come il muscolo di cuore è organizzato,„ spiegassero l'unità di elaborazione, che è Direttore della ricerca cardiovascolare di base e di traduzione ai bambini di Boston. “Le celle hanno battere molto anormale determinato, ma dopo l'installazione nel tessuto, battono insieme, migliore modellando la malattia reale. Ecco perché di modelli livelli del tessuto sono importanti.„

Prova di esercizio in un piatto

Facendo uso di cosiddetto sistema optogenetic, il gruppo poi ha applicato l'indicatore luminoso blu ad un'estremità del tessuto per attivare le celle. Ciò ha creato un impulso che si è mosso lungo la lamiera sottile delle celle per produrre una contrazione. Facendo uso di questo sistema, hanno creato “una prova di esercizio in un piatto.„ Per simulare l'esercizio, hanno aggiunto l'isoproterenolo della droga (simile all'adrenalina dell'ormone di sforzo) ed hanno applicato la luce infrarossa per iniziare i battiti cardiaci più veloci.

Questa prova contribuita per rivelare i meccanismi di fondo di CPVT. Una volta sano il tessuto del cuore ha subito la prova di esercizio, calcio mobile attraverso il tessuto anche in onde. Ma nei modelli del tessuto fatti dai pazienti con CPVT, le onde del calcio si sono mosse alle velocità varianti ed in alcune parti del tessuto per niente, con conseguente moto circolare anormale conosciuto come il rientro -- tanto come che cosa accade in realtà.

“Quando abbiamo percorso le celle più velocemente, il tessuto di CPVT ha sostenuto le aritmia rientranti, mentre il tessuto normale potrebbe trattarlo ammenda,„ dice l'unità di elaborazione.

Per capire come lo sforzo rende i pazienti di CPVT vulnerabili alle aritmia pericolose, l'unità di elaborazione, Parker ed i colleghi hanno identificato le molecole di segnalazione che sono attivate dall'adrenalina e le droghe ed il genoma allora usati CRISPR/Cas9 modificare per inibirli o modificare selettivamente.

Con questa strategia, hanno trovato che nel tessuto sano del cuore, un enzima chiamato chinasi di CaM (CaMKII) chimicamente modifica RYR2, avviante le celle del cuore-muscolo per rilasciare più calcio. In celle di CPVT, questa modifica si combina con la mutazione ereditata RYR2 per causare gli eccessivi livelli del calcio in celle, che precipita le aritmia.

“La natura ha progettato CaMKII come componente della risposta di lotta-o-volo,„ spiega l'unità di elaborazione. “Quando ottenete emozionante, rilasciate più calcio in modo dal cuore può battere velocemente. Ma quando RYR2 è mutato, il canale è colante, in modo dalla cella rilascia troppo calcio, che causa l'aritmia.„

Quando i ricercatori hanno bloccato la modifica di CaMKII, hanno eliminato le aritmia nel modello del tessuto. Hanno ottenuto lo stesso effetto quando hanno bloccato CaMKII stesso con il AIP del peptide, un inibitore potente e selettivo di CaMKII.

“L'accoppiamento della tecnologia e degli organi di IPS sui chip offre le nuove opportunità per gli studi nella medicina di precisione e nel vantaggio dei pazienti,„ note Parker. “La nostra visione è di usare queste tecnologie per schermare i pazienti con le malattie rare per l'iscrizione di test clinico. Ripiegando la malattia del paziente in vitro, possiamo verificare le terapie del candidato sulla malattia del paziente e la sicurezza e l'efficacia della misura, di modo che i pazienti giusti ottengono provati con la droga giusta.„

CaMKII d'inibizione con terapia genica

Poiché l'enzima di CaMKII agisce su molti tessuti accanto al cuore -- ed è richiesto dal cervello per formazione di memoria -- il gruppo ha voluto potere inibire CaMKII nel cuore specificamente. In uno studio separato, pubblicato online da circolazione il 3 giugno, un gruppo piombo da Bezzerides e l'unità di elaborazione hanno verificato un approccio di terapia genica in un modello del mouse di CPVT.

Hanno costruito un virus speciale che, iniettato nei mouse con CPVT, viaggiato selettivamente al cuore ed al AIP consegnato. La prova ha indicato che il AIP è stato espresso in circa 50 per cento delle celle del cuore, abbastanza per sopprimere le aritmia, ma espresso non significativamente nei tessuti del non cuore compreso il cervello.

I ricercatori ora pianificazione raffinare la loro strategia di terapia genica e verificarlo in un grande modello animale e finalmente in pazienti con CPVT, probabile in collaborazione con altri centri medici.

Un approccio generale alla malattia di cuore?

Bezzerides e l'unità di elaborazione credono che la terapia potrebbe essere efficace per i pazienti con CPVT causato da varie mutazioni RYR2 (più di 160 mutazioni sono state riferite). E credono che la loro strategia globale di inibizione del CaMKII nel cuore potrebbe aiutare per trattare più cause comuni della malattia di cuore.

“CaMKII non è necessario per la funzione normale del cuore, ma è attivato in molti moduli della malattia di cuore,„ dice l'unità di elaborazione. “Nei modelli del mouse di molti moduli della malattia di cuore, quali cardiomiopatia ischemica, la fibrillazione atriale, o la cardiomiopatia ipertrofica, l'attivazione cronica di CaMKII è nociva. È possibile che il nostro approccio di terapia genica ad inibizione di CaMKII potrebbe migliorare i risultati in questi altri tipi di malattie di cuore.„