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Les scientifiques découvrent comment la résistance au Fluorouracile de la substance chimiothérapeutique 5 surgit

Les chercheurs australiens ont débloqué le mystère pour pourquoi la substance chimiothérapeutique 5-Fluorouracil (5-FU) n'est pas efficace à traiter certains cancers et ont prétendu une découverte en amplifiant son efficacité. La recherche pourrait potentiellement mener à un essai en laboratoire qui pourrait diminuer vers le haut de la résistance au médicament et réduire de ce fait des demandes de règlement de chimiothérapie inutiles.

« Nous travaillons maintenant pour développer un médicament qui rendra 5-FU efficace dans le résistant au traitement de cancers précédemment, » dit le professeur agrégé Puthalakath de l'université de Trobe de La.

Écoulement de chimiothérapieNumstocker | Shutterstock

Quel est 5-Fluorouracil ?

Le Fluorouracile est l'une des demandes de règlement de chimiothérapie les plus très utilisées pour beaucoup de types de cancer comprenant le cancer du sein, le cancer de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de l'estomac, et quelques cancers de la peau.

Il est un d'un groupe de médicaments désignés sous le nom des antimétabolites, les molécules qui sont assimilées à ceux naturelles dans le fuselage, mais légèrement différent en structure. Cette différence permet à des antimétabolites de perturber le fonctionnement des cellules cancéreuses en les empêchant d'effectuer et de réparer l'ADN dont elles ont besoin pour se développer et proliférer.

Le Fluorouracile est administré dans la circulation sanguine par un écoulement appliqué à l'arme ou à la main, ou à l'aide d'une pompe qu'une personne les continue pendant plusieurs jours. Le médicament est également procurable sous forme d'onguent topique qui peut être appliqué pour la demande de règlement du cancer de la peau.

Les effets secondaires classiques de la demande de règlement quand il est administré par l'écoulement ou la pompe comprennent :

  • Perte d'appétit
  • Fatigue et faiblesse
  • Meurtrissant, épistaxis, gommes saignantes
  • Nausée et/ou vomissement
  • Diarrhée
  • Cheveu de éclaircissement
  • Dyspnée
  • Risque accru d'infection
  • Concentration accrue en acide urique de sang
  • Arythmie
  • Blessures et ulcères de bouche

Une fois utilisé comme onguent topique pour le cancer de la peau, le Fluorouracile ne déclenche pas les effets secondaires habituels, mais il peut temporairement irriter et enflammer les zones de peau qu'il est appliqué à.

Le problème de résistance

Bien que 5-Fluorouracil ait été une arme importante en combattant beaucoup de cancers et soit sur la liste (WHO) modèle de l'Organisation Mondiale de la Santé de médicaments essentiels, la résistance est courante. Cette résistance acquise représente un problème majeur - elle se produit dans jusqu'à la moitié des patients présentant le cancer colorectal qui a écarté, par exemple.

Exposition de la résistance fondamentale de mécanisme

Maintenant, pour la première fois, Puthalakath a expliqué le mécanisme exact par lequel cette résistance au médicament se développe. Il dit que la résistance est jointe à l'inactivation d'une protéine petit-comprise « BOK » appelé (tueur ovarien relatif de Bcl-2).

Selon Puthalakath, les chercheurs ont été curieux au sujet du fonctionnement de cette protéine pendant des décennies, avec on convaincus que son rôle est redondant. Cependant, Puthalakath dit qu'il a toujours cru que la nature maintient des protéines pour une raison :

Notre recherche montre des grippages de BOK avec de l'enzyme UMPS appelé, améliorant la capacité des cellules de proliférer. Sans BOK, les cellules luttent pour synthétiser l'ADN, et elles ne peuvent pas proliférer. La même enzyme est également responsable de convertir 5-FU en sa forme toxique dans le cancer. Par conséquent, pour éviter la toxicité 5-FU's, les cellules cancéreuses arrêtent BOK. »

Puthalakath

En inactivant BOK, les cellules cancéreuses alors deviennent en sommeil, absorbent moins de Fluorouracile et deviennent résistantes à la chimiothérapie. Ceci leur permet de survivre la demande de règlement avant qu'elles subissent une mutation pour devenir bien plus agressives.

Organoids croissants à déterminer la résistance 5-FU/sensibilité

Pour l'étude, qui a été financée par l'université de Trobe de La et le National Science Foundation suisse, Puthalakath et les collègues a développé les cultures organoid utilisant des échantillons prélevés des patients présentant le cancer rectal et péritonéal qui subissaient la chirurgie au centre de lutte contre le cancer de Peter MacCallum. Les organoids ont été vérifiés pour la résistance 5-FU et la sensibilité dès qu'ils avaient été développés dans la culture.

La présence ou l'absence de BOK détermine la résistance

Comme récent rapporté dans les démarches de l'académie nationale des sciences (PNAS), les chercheurs ont constaté que la protéine de BOK était présente parmi les patients qui ont répondu à 5-FU, mais parmi pas le présent parmi ceux qui n'ont pas répondu.  

les lignées cellulaires Bok-déficientes étaient résistantes à 5-FU et le vers le bas-règlement de Bok était une fonctionnalité clé des lignées cellulaires et des tissus tumoraux côlorectaux primaires qui étaient résistants à 5-FU.

Les résultats ont également montré ce métabolisme de nucléotide affecté par Bok d'une manière dont a réglé des niveaux du suppresseur de tumeur p53 et de prolifération cellulaire.

Ceci prouve que sans présent de BOK, il n'y a aucune remarque essayant d'employer 5-FU comme demande de règlement de chimiothérapie efficace. En comprenant la science derrière la résistance de chimiothérapie, nous pensons que nous avons trouvé le « talon d'Achille » du cancer et ceci a des implications significatives pour le futur développement de médicament. »

Maintenant des chercheurs sont équipés de la connaissance que BOK est nécessaire pour que 5-FU soit efficace, ils peuvent commencer à travailler à développer un médicament qui surmontera le problème de résistance.

Il y a également la possibilité de développer un test qui diminuera vers le haut de la résistance de sorte que des patients ne doivent pas être administrés le médicament avant de découvrir si ou non le médicament sera efficace, évitant de ce fait des demandes de règlement de chimiothérapie inutiles.

Nos résultats ont des implications pour développer Bok comme biomarqueur pour la résistance 5-FU et pour le développement du mimetics de BOK pour sensibiliser les cancers 5-FU-resistant. »

Journal reference:

Srivastava, R., et al. (2019). BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals. PNAS. https://www.pnas.org/content/early/2019/07/15/1904523116

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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