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Gli scienziati scoprono come la resistenza al fluorouracil della droga 5 della chemioterapia sorge

I ricercatori australiani hanno aperto il mistero quanto a perché la droga 5-Fluorouracil (5-FU) della chemioterapia non è efficace a trattare determinati cancri ed hanno reclamato un'innovazione nell'amplificazione della sua efficacia. La ricerca potrebbe potenzialmente piombo ad una prova di laboratorio che potrebbe diminuire sulla resistenza alla droga e quindi diminuire i trattamenti di chemioterapia inutili.

“Ora stiamo lavorando per sviluppare una droga che renderà 5-FU efficace nei cancri precedentemente resistenti al trattamento,„ diciamo il professore associato Puthalakath dall'università di Trobe della La.

Gocciolamento di chemioterapiaNumstocker | Shutterstock

Che cosa è 5-Fluorouracil?

Il Fluorouracil è uno dei trattamenti di chemioterapia più ampiamente usati per molti tipi di cancri compresi cancro al seno, cancro di collo e capo, tumore del colon, tumore dello stomaco ed alcuni cancri di interfaccia.

È uno di un gruppo di droghe citate come antimetaboliti, molecole che sono simili a quelle naturali nell'organismo, ma leggermente differente in struttura. Questa differenza permette agli antimetaboliti di interrompere la funzione delle cellule tumorali impedendo loro di preparare e di riparare il DNA di che hanno bisogno per svilupparsi e proliferare.

Il Fluorouracil è amministrato nella circolazione sanguigna da un gocciolamento applicato al braccio o alla mano, o usando una pompa che una persona li continua per parecchi giorni. La droga è egualmente disponibile sotto forma di unguento attuale che può essere applicato per il trattamento del cancro di interfaccia.

Gli effetti secondari comuni del trattamento quando è amministrata dal gocciolamento o dalla pompa includono:

  • Perdita di appetito
  • Fatica e debolezza
  • Battendo, emorragie nasali, gomme d'emorraggia
  • Nausea e/o vomitare
  • Diarrea
  • Capelli d'assottigliamento
  • Dispnea
  • Rischio aumentato di infezione
  • Concentrazione aumentata nell'acido urico di sangue
  • Aritmia
  • Ferite ed ulcere della bocca

Una volta usato come unguento attuale per il cancro di interfaccia, il fluorouracil non avvia gli effetti secondari usuali, ma può temporaneamente irritare e infiammare le aree di interfaccia che si applica a.

Il problema di resistenza

Sebbene 5-Fluorouracil sia stato un'arma importante nel combattimento dei molti cancri e sia sulla lista di modello (WHO) dell'organizzazione mondiale della sanità delle medicine essenziali, la resistenza è comune. Questa resistenza acquistata rappresenta un problema principale - si presenta a metà fino a dei pazienti con cancro colorettale che si è sparso, per esempio.

Scoprire la resistenza di fondo del meccanismo

Ora, per la prima volta, Puthalakath ha spiegato il meccanismo esatto da cui questa resistenza alla droga si sviluppa. Dice che la resistenza è collegata all'inattivazione di una proteina piccolo-capita chiamata “BOK„ (uccisore ovarico relativo Bcl-2).

Secondo Puthalakath, i ricercatori sono stati curiosi circa la funzione di questa proteina per le decadi, con molti convinti che il suo ruolo fosse ridondante. Tuttavia, Puthalakath dice che ha creduto sempre che la natura conservi le proteine per una ragione:

La nostra ricerca mostra le legature di BOK con un enzima chiamato UMPS, migliorante la capacità delle cellule di proliferare. Senza BOK, le celle lottano per sintetizzare il DNA e non possono proliferare. Lo stesso enzima è egualmente responsabile della conversione del 5-FU in suo modulo tossico nel cancro. Di conseguenza, per evitare la tossicità 5-FU's, le cellule tumorali spengono BOK.„

Puthalakath

Through inattivando BOK, le cellule tumorali poi diventano dormienti, assorbono meno fluorouracil e diventano resistenti alla chemioterapia. Ciò permette loro di sopravvivere al trattamento prima che subiscano una mutazione per diventare ancor più aggressive.

Organoids crescenti da provare a resistenza 5-FU/sensibilità

Per lo studio, che è stato costituito un fondo per dall'università di Trobe della La e dal Fondo nazionale svizzero per la ricerca, Puthalakath ed i colleghi ha sviluppato le culture organoid facendo uso dei campioni prelevati dai pazienti con cancro rettale e peritoneale che stavano subendo la chirurgia al centro del Cancro di Peter MacCallum. I organoids sono stati provati a resistenza 5-FU ed a sensibilità non appena si erano sviluppati nella cultura.

La presenza o l'assenza di BOK determina la resistenza

Come recentemente riferito negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze (PNAS), i ricercatori hanno trovato che la proteina di BOK era presente fra i pazienti che hanno risposto a 5-FU, ma non il presente fra coloro che non è riuscito a rispondere.  

le linee cellulari Bok-carenti erano resistenti a 5-FU e il giù-regolamento di Bok era una caratteristica fondamentale delle linee cellulari e dei tessuti colorettali primari del tumore che erano resistenti a 5-FU.

I risultati egualmente hanno mostrato quel metabolismo del nucleotide influenzato Bok in un modo che ha regolamentato i livelli del soppressore p53 del tumore e di proliferazione cellulare.

Ciò indica che senza presente di BOK, non c'è punto che tenta di usare 5-FU come efficace trattamento di chemioterapia. Nella comprensione della scienza dietro la resistenza della chemioterapia, pensiamo che abbiamo trovato “il tallone d'Achille„ del cancro e questo ha implicazioni significative per lo sviluppo futuro della droga.„

Ora i ricercatori sono forniti della conoscenza che BOK è necessario affinchè 5-FU sia efficace, essi possono cominciare lavorare a sviluppare una droga che supererà il problema della resistenza.

C'è egualmente la possibilità di sviluppare una prova che diminuirà sulla resistenza in moda da non dovere amministrare i pazienti la droga prima di scoprire indipendentemente da fatto che la droga sarà efficace, quindi evitando i trattamenti di chemioterapia inutili.

I nostri risultati hanno implicazioni per sviluppare Bok come biomarcatore per la resistenza 5-FU e per lo sviluppo del mimetics di BOK per la sensibilizzazione dei cancri 5-FU-resistant.„

Journal reference:

Srivastava, R., et al. (2019). BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals. PNAS. https://www.pnas.org/content/early/2019/07/15/1904523116

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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